Gene-environment interactions in non-visceral pain chronification : from Myo1a loss of function to environment-dependent gut microbiota dysbiosis

Abstract

Chronic pain is defined in terms of pain that persists more than 3 months or beyond the healing time of a given injured tissue. It affects 1.5 billion people worldwide. Because two-thirds of sufferers report a clear dissatisfaction with current treatment, it is critical to further investigate this matter. Here, we describe gene-environment interactions supporting pain chronification. We have demonstrated that the Myo1a gene is expressed in specific subset of sensory neurons and that male mice with a Myo1a deficiency develop a chronic mechanical hypersensitivity (hereafter called chronic pain), no matter the etiology of pain. Interestingly, we have shown that Myo1a KO males develop chronic pain only when produced under single genotype housing conditions (SGH) but not under mixed genotype housing conditions (MGH). Furthermore, crossing of Myo1a deficient mice from MGH produced a second generation of Myo1a KO males of SGH, which recapitulated the original chronic pain phenotype, thereby demonstrating that Myo1a-environment interactions are involved in pain chronification. Because Myo1a is strongly expressed in the gut where its loss of function (lof) has been associated to architectural defects, we asked whether such lof may be associated to a gut microbiota dysbiosis supporting pain chronification. We performed 16S rRNA sequencing and demonstrated that Myo1a KO males exhibit a gut microbiota dysbiosis under SGH but not MGH conditions. Moreover, our antibiotic prenatal treatment of Myo1a deficient mice allows them to recover from inflammatory pain. Our findings thus suggest that based on gene-gut microbiota interactions, it is now possible to propose à-la-carte analgesics.

Alternative Title

Interactions gène-environnement dans la chronicisation de la douleur non viscérale : de la perte de fonction du gène Myo1a à la dysbiose environnement-dépendante du microbiote intestinal
Abstract

La douleur chronique est une douleur qui persiste plus de 3 mois ou au-delà du temps de guérison d'un tissu lésé donné. Elle touche 1,5 milliard de personnes dans le monde et 2/3 des patients demeurent insatisfaits de leur traitement. Il faut donc trouver des solutions. Nous avons investigué les interactions gène-environnement favorisant la chronicisation de la douleur et avons démontré que Myo1a joue un rôle important dans ce phénomène. Après lésion tissulaire, des souris mâles ayant un gène Myo1a muté (notées Myo1a KO), développent une douleur chronique quelle que soit l’étiologie de la douleur. De plus, notre investigation des facteurs de risque a mis en évidence l'héritage d’un microbiote intestinal particulier. En effet, nous avons démontré que mâles Myo1a KO développent des douleurs chroniques uniquement lorsqu'ils sont produits dans des cages à génotype unique (CGU), mais pas lorsqu’ils sont générés dans des cages à génotype mixte (CGM). De plus, le croisement de souris Myo1a KO de CGM entre elles, a abouti à la production d’une 2nde génération de souris en CGU qui récapitulent le phénotype douleur chronique original. Par séquençage de l'ARNr 16S, nous avons démontré que les mâles Myo1a KO présentent une dysbiose du microbiote intestinal en CGU mais pas en CGM. Ceci démontre donc que des interactions Myo1a-environnement sont impliquées dans la chronification de la douleur. Par traitement prénatal antibiotique des souris déficientes en Myo1a leur permet de se remettre d'une douleur inflammatoire. Nos résultats suggèrent donc qu'en se basant sur les interactions gène-microbiote intestinal, il est maintenant possible de proposer des thérapeutiques sur-mesure.