Cibler l'homéostasie du cholestérol cellulaire pour traiter le cancer du sein

by Celine Ben Hassen

Doctoral thesis in Sciences de la vie et de la santé

Under the supervision of Philippe Frank.

defended on 18-12-2019

in Tours , under the authority of École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , in a partnership with Nutrition, croissance et cancer (Tours) (équipe de recherche) .

Thesis committee President: Joëlle Dupont.

Thesis committee members: Christophe Vandier, Françoise Guéraud.

Examiners: Xavier Collet, Marc Poirot.

keywords

• Breast cancer
• Cholesterol
• Apolipoprotein A-I
• Apolipoprotein E

Alternative Title

Target cellular cholesterol homeostasis to treat breast cancer

Abstract

One in eight women will have to face breast cancer at some point in her life. Risk factors can be hereditary or environmental. Previous studies have shown that cholesterol levels can play an important role in the regulation of tumor progression. To test this hypothesis, we modulated cholesterol metabolism in human breast cancer cell lines MCF-7 and MDA-MB-231 using a genetics approach: increasing cholesterol elimination by expressing apolipoprotein A-I (apoA-I; regulating cellular cholesterol efflux), or modulating cholesterol metabolism by expressing apolipoprotein E (apoE; regulating cellular influx and efflux of cholesterol). We performed in vitro and in vivo experiments. Our results show that expressing apoA-I or apoE stimulates proliferation, migration, invasion, and tumor growth of MCF-7 cells, via the regulation of the PI3K/AKT and MAPK signaling pathways and possibly via caveolin-1. However, apoA-I and apoE reduce proliferation and migration of MDA-MB-231 cells.

keywords

• Apolipoprotéine A-I
• Cholestérol cellulaire
• Cancer du sein -- Facteurs de risque
• Apolipoprotéine E
• Apolipoprotéine A
• Homéostasie
• Cellules cancéreuses -- Teneur en cholestérol
• Cholestérol -- Métabolisme
• Cavéoline 1
• Expression génique
• Transduction du signal cellulaire
• Cellules cancéreuses -- Croissance -- Lutte contre

Abstract

Une femme sur huit sera touchée dans sa vie par le cancer du sein. Les facteurs de risque peuvent être héréditaires et environnementaux. Des études antérieures ont montré que les taux de cholestérol cellulaire peuvent jouer un rôle important dans la régulation de la progression tumorale. Pour confirmer cette hypothèse, nous avons modulé le métabolisme du cholestérol dans les cellules cancéreuses mammaires humaines MCF-7 et MDA-MB-231 en utilisant des approches génétiques : augmentation de l’élimination du cholestérol par l’expression de l’apolipoprotéine A-I (apoA-I, régulant la sortie du cholestérol des cellules) ou modulation du métabolisme du cholestérol par l’expression de l’apolipoprotéine E (apoE, pouvant réguler l’entrée ou la sortie du cholestérol des cellules). Nos expériences ont été menées in vitro et in vivo. Nos résultats montrent que l’expression de l’apoA-I ou de l’apoE stimule la prolifération, la migration, l’invasion et la croissance tumorale des cellules MCF-7 via les voies de signalisation PI3K/AKT et MAPK et possiblement la cavéoline-1. En revanche, l’apoA-I et l’apoE ralentissent la prolifération et la migration des cellules MDA-MB-231.