Synthèse et étude d'inhibiteurs de CD73 en chimiothérapie anticancéreuse

by Rayane Ghoteimi

Doctoral thesis in Ingénierie Biomoléculaire

Under the supervision of Christophe Mathé and Jean-Pierre Uttaro.

defended on 04-12-2019

in Montpellier , under the authority of Sciences Chimiques (Montpellier ; École Doctorale ; 2015-....) , in a partnership with Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) (laboratoire) and B4. Nucléosides & Effecteurs Phosphorylés (équipe de recherche) .

Thesis committee President: Suzanne Peyrottes.

Thesis committee members: Christophe Mathé, Jean-Pierre Uttaro, Suzanne Peyrottes, Florence Mahuteau-Betzer, Maria Duca, Evelyne Migianu-Griffoni.

Examiners: Florence Mahuteau-Betzer, Maria Duca.

keywords

• Cancer
• Ecto-5'-Nucleotidase
• Cd73
• Substrate analogues
• Allosteric inhibitors

Alternative Title

Synthesis and study of CD73 inhibitors in cancer chemotherapy

Abstract

The PhD project is dedicated to the discovery and optimization of new inhibitors targeting enzymes involved in resistance to cancer treatments; 5'-nucleotidases, and especially the ecto-nucleotidase CD73. Among the eight family members in humans, the CD73 represents a pertinent therapeutic target for cancer chemotherapy.1 The activity of CD73 has been correlated with blocking of the immune response due to the production of denosine by this enzyme that causes a suppression of the immune response and thus protects cancer cells from immune monitoring. Furthermore, it was shown that the tumor growth, cancer cell invasion and metastasis are mediated by an overexpression of CD73 in many types of cancer (breast, bladder, prostate, colorectal and gastric).2 Based on preliminary results obtained in the team, the first part of the project will be devoted to the structural optimization of substrate analogues validated as inhibitors of CD73 and the second to the development of new allosteric inhibitors.3 Molecular modeling and virtual screening will be used to decipher the functional mechanism of the targeted enzyme and discover new inhibitors. Determination of the mechanism of inhibition with enzyme kinetics, and biological evaluation in cancer cell lines and eventually in animal models will be carried out in partnership with different teams already involved in the project (Dr L. Chaloin, CPBS, CNRS-FRE3689, Montpellier; Dr L.P. Jordheim, Pr. C. Dumontet, CRCL, Inserm U1052/CNRS UMR5286, Lyon).

keywords

• Cancer
• Écto-5'-Nucléotidase
• Cd73
• Analogues de substrat
• Inhibiteurs allostérique
• Cancer
• Inhibiteurs
• Allostérie

Abstract

Le projet de thèse sera consacré à la découverte et à l'optimisation de nouveaux inhibiteurs ciblant des enzymes impliquées dans la résistance aux traitements anticancéreux, les 5'-nucléotidases, et plus particulièrement l’ecto-nucléotidase CD73. Parmi les huit membres de cette famille chez l'homme, la CD73 représente une cible thérapeutique pertinente en chimiothérapie anticancéreuse.1 L’activité de la CD73 a été corrélée au blocage de la réponse immunitaire en raison de la production d’adénosine par cette enzyme, et protège ainsi les cellules cancéreuses de l'immunosurveillance. Par ailleurs, il a été montré que la croissance tumorale, l'invasion des cellules cancéreuses et les métastases sont induites par une surexpression de CD73 dans nombreux types de cancer (sein, vessie, prostate, colorectal et gastrique).2 Sur la base de résultats préliminaires obtenus dans l’équipe, la première partie du projet sera dédiée à l'optimisation structurale de composés analogues de substrat validés comme inhibiteurs de CD73 et la deuxième dédiée au développement de nouveaux inhibiteurs allostériques.3 La modélisation moléculaire et le criblage virtuel seront utilisés pour déchiffrer le mécanisme fonctionnel de l’enzyme et découvrir de nouveaux inhibiteurs. La détermination du mécanisme d'inhibition par cinétique enzymatique, et l'évaluation biologique sur des lignées cellulaires cancéreuses et éventuellement des modèles animaux seront réalisées en collaborations avec deux partenaires d’ores-et-déjà impliqués dans le projet (Dr L. Chaloin, CPBS, CNRS-FRE3689, Montpellier; Dr L.P. Jordheim, Pr. C. Dumontet, CRCL, Inserm U1052/CNRS UMR5286, Lyon).