Conception et synthèse d’inhibiteurs sélectifs de protéines kinases pour le traitement de l’allodynie mécanique

Design and synthesis of new selective protein kinases inhibitors for the treatment of mechanical allodynia

• Auteur / Autrice : Alexia Visseq
• Direction : Fabrice Anizon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique, Minérale et Industrielle
• Date : Soutenance le 22/11/2019
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie de Clermont-Ferrand (Aubière, Puy-de-Dôme ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Samir Messaoudi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Thomas, Radhouane Dallel, Christine Thomassigny
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Samir Messaoudi, Florence Mongin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines kinases

Allodynie

Mots clés libres

Protéines kinases

Inhibiteurs de protéines kinases

Modélisation moléculaire

PKCγ

P38α

P38 MAPK

Hétéroaromatique

Composés à activité biologique

Allodynie mécanique

Douleur chronique

Protein kinases

Protein kinases inhibitors

Molecular modeling

PKCγ

P38α

P38 MAPK

Heteroaromatic

Compound with biological activities

Mechanical allodynia

Chronic pain

Résumé

La douleur chronique constitue aujourd’hui un problème majeur de santé publique qui touche près de 20% de la population. L’allodynie mécanique, une douleur provoquée par une stimulation normalement non douloureuse, est le symptôme le plus fréquent chez les patients atteints de douleur chronique. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles ne sont pas réellement efficaces ou bien présentent d’importants effets secondaires ou contre-indications. L’objectif de ce projet est de concevoir, synthétiser et évaluer biologiquement des inhibiteurs sélectifs de protéines kinases pour le traitement de l’allodynie mécanique. Au cours de ce travail de thèse, nous avons découvert de nouveaux inhibiteurs sélectifs de p38α, une protéine kinase bien connue pour son implication dans la douleur chronique et l’allodynie mécanique. Une étude des relations structure-activités a été réalisée pour identifier les éléments structuraux importants permettant d’améliorer l’activité des molécules in vitro et in vivo sur un modèle animal. Les meilleures molécules ont présenté des IC50 submicromolaires sur p38α et une forte inhibition de l’allodynie mécanique in vivo.

Chronic pain is a global public health priority which affects more than 20% of Europeans. Mechanical allodynia, a pain in response to normally innocuous stimuli, is one of the most prevalent pain symptoms. Despite intensive research toward the study of pain mechanisms, currently available treatments of pain are not always effective, and can produce side-effects. In this context, the aim of the project is to design, synthesize and evaluate selective inhibitors of protein kinases for the treatment of mechanical allodynia. During this PhD work, new selective inhibitors of the protein kinase p38α has been discovered. This protein kinase is known for its implication in chronic pain and mechanical allodynia. A structure-activity relationship study was performed to identify the important structural features allowing a gain of activity of molecules in vitro and in vivo using an animal model. The best compounds showed submicromolar IC50 values toward p38α and a strong inhibition of mechanical allodynia in vivo.