Nouveaux radiopharmaceutiques à base de cyclams C-fonctionnalisés pour l'imagerie 64Cu-TEP et la thérapie des cancers

New radiopharmaceuticals based on C-functionalized cyclams pour 64Cu-PET imaging and cancer therapy

• Auteur / Autrice : Thomas Le Bihan
• Direction : Raphaël Tripier, Nathalie Le Bris
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire et macromoléculaire
• Date : Soutenance le 25/01/2019
• Etablissement(s) : Brest
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie, électrochimie moléculaires et chimie analytique (Brest, Finistère)
• Jury : Président / Présidente : Jens Hasserodt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raphaël Tripier, Nathalie Le Bris, Jens Hasserodt, Eva Jakab-Toth, Ewen Bodio, Alain Faivre-Chauvet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eva Jakab-Toth, Ewen Bodio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Produits radiopharmaceutiques

Composés macrocycliques

Mots clés libres

Cyclam C-fonctionnalisé

N-fonctionnalisation régiospécifique

Agent chélatant bifonctionnel

64Cu

Bioconjugaison

Imagerie TEP

C-functionalized cyclam

Regiospecific N-functionalization

Bifunctional chelating agent

64Cu

Bioconjugation

PET imaging

Résumé

Les polyazacycloalcanes sont largement utilisés pour l’élaboration de radiopharmaceutiques destinés à la médecine nucléaire. Ces structures, et plus particulièrement celles dérivées du cyclam, permettent une complexation idéale du cuivre et ainsi une application en imagerie TEP, avec l’utilisation du 64Cu, ou en radiothérapie grâce à l’isotope 67Cu. Le cyclam doit, en plus d’être N-fonctionnalisé par des bras coordinants, disposer d’une fonction supplémentaire permettant la bioconjugaison à une biomolécule pour un ciblage spécifique des cellules cancéreuses. Une première partie de cette thèse a porté sur la synthèse du cyclam monopicolinate C-fonctionnalisé par une fonction de bioconjugaison de type benzyle isothiocyanate. Cette synthèse, basée sur des travaux antérieurs du laboratoire, a nécessité la mise au point d’une méthode d’alkylation régiospécifique du cyclam C-fonctionnalisé par le biais de protections sélectives des atomes d’azote du macrocycle. Le ligand a ensuite été étudié in vitro et in vivo, par nos collaborateurs nantais du CRCINA, pour l’imagerie immuno-TEP du myélome multiple.La seconde partie de ce travail s’est consacrée à l’élaboration d’un dérivé polyfonctionnel du cyclam possédant deux fonctions permettant le ciblage des cellules tumorales. Ce composé a été synthétisé au sein du laboratoire brestois puis étudié, in vitro et in vivo, dans les locaux de la NECSA en Afrique duSud pour l’imagerie TEP du cancer du sein.Ces deux projets ont permis d’obtenir une preuve de concept en imagerie TEP ce qui confirme le potentieldes ligands dérivés de cyclam C-fonctionnalisés pour l’élaboration de radiopharmaceutiques à base de cuivre pour la médecine nucléaire.

Polyazacycloalkanes are wildly used in the conception of radiopharmaceuticals for nuclear medicine. These structures, and especially cyclam derivatives, provide ideal complexation properties of copper, which can be applied in nuclear medicine applications with the 64Cu isotope for PET imaging or with 67Cu for radiotherapy purpose. Cyclams derivatives have to be N-functionalized with coordinative arms, and moreover include an additional function especially introduced for the bioconjugation of a biomolecule in the aim to preferentially target cancer cells.The first project treated in this manuscript consisted of the synthesis of a monopicolinate cyclam C-functionalized with a benzyl isothiocyanate function for the bioconjugation. Based on precedent results obtained in the Lab, a regiospecific alkylation method has been developed for the synthesis of this ligand.This method implies the selective protection and deprotection of the macrocycle nitrogen atoms. This ligand, once obtained, has been studied in vitro and in vivo, by our collaborators of the CRCINA in Nantes, for multiple myeloma immuno-PET imaging.The second project of this work is dedicated to the conception of a radiopharmaceutical based on apolyfunctionnal cyclam which bear two different moieties allowing the targeting of cancer cells. This ligand has been synthesized in our Lab in Brest and studied, in vitro and in vivo, in the South African NECSA company for breast cancer PET imaging.These two projects were elaborated in the aim to obtain a proof of principle in PET imaging and to confirm the high potential of C-funcitonnalized cyclam derivatives for nuclear medicine applications.