Caractérisation au niveau génétique et moléculaire des éléments qui seront impliqués dans la récidive tumorale après résection hépatique d’un carcinome hépatocellulaire

Characterization at molecular and genetic levels of some variables that can be implicated of recurrence after resection of hepatocellular carcinoma

• Auteur / Autrice : Safi Dokmak
• Direction : Tarik Asselah
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 02/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Soubrane
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tarik Asselah, Olivier Soubrane, Mickaël Lesurtel, Patrice Cacoub, Karim Boudjema, Hélène Gilgenkrantz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mickaël Lesurtel, Patrice Cacoub

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hépatites virales humaines

Biopsie

Cirrhose du foie

Récidive tumorale locale

MicroARN

Récidive (médecine)

Foie -- Maladies

Mots clés libres

FIB-4

APRI (AST to platelet ratio index)

Résumé

Nous avons analysé l’intérêt de 13 micro ARNs (sérum=194 ; biopsies hépatiques=177) de malades ayant une hépatite virale B ou C pour diagnostiquer la fibrose hépatique en comparaison à d’autres scores (APRI, FIB-4). On a analysé leur expression en cas de fibrose F1-F2 ou F3-F4 et nous avons développé des modèles en se basant sur ces micro ARNs et d’autres paramètres biologiques trouvés en comparant F1-F2 et F3-F4. En cas d’hépatite chronique virale B et F3-F4 : l’expression hépatique des miR-122 (p = 0.004) et miR-27b (p = 0.038) était diminuée alors que l’expression des miR-222 (p = 0.018) et miR-224 (p = 0.0001) était augmentée. Dans le sérum, l’expression des miR-29a (p = 0.048), miR-92a (p = 0.031) et miR-122 (p = 0.049) était plus faible mais l’expression des miR-146a (p = 0.015) et miR-222 (p = 0.040) était élevée. En cas d’hépatite virale chronique C et F3-F4 : l’expression des miR-122 (11.33 vs 6.59, p=0.004) et miR-224 (0.02 vs 0.06, p=0.0001) était respectivement diminué et augmentée chez les patients F3-F4 comparée aux patients F1-F2. Le modèle pour l’hépatite chronique B (sérum miR-122, sérum miR-222, taux de plaquettes et phosphatase alcaline) était plus fiable et précis que les scores APRI et FIB-4 pour différencier entre (F1-F2) et (F3-F4) (AUC du modèle de l’hépatite virale B: 0.85 vs APRI: 0.70 and FIB-4: 0.81). Le modèle pour l’hépatite chronique C (miR-122 et miR-22 hépatiques, taux de plaquettes, albumine et alanine aminotransférase) était plus fiable et précis que les scores APRI et FIB-4 pour différencier entre F3-F4 et F1-F2 (AUC du modèle de l’hépatite virale C= 0.93 vs APRI: 0.86 and FIB-4: 0.79). Dans un deuxième travail analysant 403 malades opérés d’un carcinome hépatocellulaire et après avoir analysé plusieurs facteurs de risque, nous avons trouvé que en analyse multivariée, les facteurs de risque négatifs pour la survie globale étaient phosphatase alcaline ≥ 92 UI/L, gammaglutamyl transférase ≥ 99 UI / L et les nodules satellites et pour la survie sans récidive, phosphatase alcaline ≥ 97 UI / L, gammaglutamyl transférase > 99 UI / L, et les nodules satellites.

Staging fibrosis is crucial for the prognosis and to determine the rapid need of treatment in patients with chronic hepatitis B (CHB) and C (CHC). The expression of 13 fibrosis-related microRNAs (miRNAs) (miR-20a, miR-21, miR-27a, miR-27b, miR-29a, miR-29c, miR-92a, miR-122, miR-146a, miR-155, miR-221, miR-222, and miR-224) was analyzed in 194 serums and 177 liver biopsies of patients with either CHB or CHC to develop models to diagnose advanced fibrosis and cirrhosis (Metavir F3-F4). In CHB patients, the model (serum miR-122, serum miR-222, platelet count and alkaline phosphatase) was more accurate than APRI and FIB-4 to discriminate in between mild and moderate fibrosis (F1-F2) and F3-F4 (AUC of CHB model: 0.85 vs APRI: 0.70 and FIB-4: 0.81). In CHC patients, the model (hepatic miR-122, hepatic miR-224, platelet count, albumin and alanine aminotransferase) was more accurate than both APRI and FIB-4 to discriminate in between patients with F3-F4 and F1-F2 (AUC of the CHC model = 0.93 vs APRI: 0.86 and FIB-4: 0.79). Most of the miRNAs tested were differentially expressed in patients with CHB and CHC. In particular, serum miR-122 was 28-fold higher in patients with CHB than in those with CHC. Both CHB and CHC models may help for the diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis (F3-F4).In a second study analyzing 403 patients undergoing resection for hepatocellular carcinoma and after analyzing several risk factors, we found that in multivariate analysis, the negative risk factors for overall survival were alkaline phosphatase ≥ 92 IU / L, gammaglutamyl transferase ≥ 99 IU / L and satellite nodules and for recurrence free survival were alkaline phosphatase ≥ 97 IU / L, gammaglutamyl transferase> 99 IU / L, and satellite nodules.