Etude des déterminants de l’efficacité et la toxicité des inhibiteurs de kinase utilisés dans le traitement du mélanome métastatique

Determinants of the efficacy and toxicity of kinase inhibitors used for the treatment of metastatic melanoma

• Auteur / Autrice : Marine Rousset
• Direction : Mathieu Molimard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmaco-épidémiologie, pharmaco-vigilance
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : T9 - Médicament et santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Antoine Pariente
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathieu Molimard, Antoine Pariente, Christian Funck-Brentano, Etienne Chatelut, Joëlle Micallef-Roll, Caroline Dutriaux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Funck-Brentano, Etienne Chatelut

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mélanome

Pharmacocinétique

Inhibiteurs

Protéines kinases

Mots clés libres

Inhibiteurs de protéine kinase

Pharmacocinétique

Suivi thérapeutique pharmacologique

Effet indésirable

Mélanome

Kinase inhibitors

Pharmacokinetics

Therapeutic drug monitoring

Adverse drug reaction

Melanoma

Résumé

Le traitement par BRAF-inhibiteur (BRAFi) et MEK-inhibiteur (MEKi) en association a permis d’améliorer significativement la survie des patients atteints de mélanome métastatique muté BRAFV600. Cette mutation est présente chez 50 % des patients. Les BRAFi et MEKi sont des inhibiteurs de protéines kinase, dont le métabolisme fait intervenir le CYP 3A4, à l’origine de grandes variabilités des concentrations plasmatiques inter-patients pour une même dose administrée. La moitié des patients répondent au traitement, et 90% des patients présentent des effets indésirables, nécessitant une diminution de la posologie dans 33% des cas. Dans ce contexte, nous avons décrit les effets indésirables de chacun des BRAFi et MEKi et, pour ceux qui sont dose-dépendants, nous avons cherché à établir un lien entre concentration plasmatique et survenue d’effet indésirable. Grace à la mise au point d’une méthode analytique en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, nous avons mesuré prospectivement les concentrations plasmatiques des BRAFi et MEKi chez les patients bordelais. Ces données permis de définir un seuil de toxicité de 48 ng/ml pour le dabrafenib. La définition de ce seuil constitue une étape essentielle à la conduite d’une étude randomisée visant à évaluer l’intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique.

The combination of BRAF-inhibitors (BRAFi) and MEK-inhibitors (MEKi) has significantly improved the survival of patients with metastatic melanoma with BRAFV600 mutation. About 50% of patients harbour BRAFV600 mutation. BRAFi and MEKi are kinase inhibitors, metabolized by CYP 3A4, responsible for large between-patients variability in plasma concentrations for the same administered dose. About half of patients respond to treatment, and 90% of patients present adverse drug reactions (ADR), requiring dose reduction in 33% of cases. In this context, we described ADR profiles of each of the BRAFi and MEKi in the global pharmacovigilance database, and for ADR that are dose-dependent; we looked for the link between plasma exposure to the drug and the occurrence of ADR. Using the assay method developed, we prospectively measured the plasma concentrations of BRAFi and MEKi in Bordeaux patients, which allowed us to define a toxicity threshold of 48 ng / ml for dabrafenib. This work allowed to deepen the knowledge on the profiles and the occurrence of the ADR for each BRAFi and MEKi. The definition of a toxicity threshold for dabrafenib is a prerequisite for a randomized study to evaluate the value of therapeutic drug monitoring.