Thèse soutenue

Complexes de manganèse(II) anti-oxydants : conception et étude sur un modèle cellulaires des maladies inflammatoires. Etude de localisation sub-cellulaire

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Auteur / Autrice : Émilie Mathieu
Direction : Nicolas DelsucClotilde Policar
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 04/09/2017
Etablissement(s) : Paris 6
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des biomolécules (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Bernold Hasenknopf
Examinateurs / Examinatrices : Vincent L Pecoraro
Rapporteurs / Rapporteuses : Eva Jakab-Toth, Olivier Sénèque

Résumé

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Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont produites en continu dans tous les organismes aérobies et sont impliquées dans la signalisation cellulaire, les défenses contre les pathogènes, mais aussi le stress oxydant. Ce dernier correspond à un déséquilibre entre la production des ROS et leur prise en charge par les défenses anti-oxydantes de la cellule. Le stress oxydant est associé à de nombreuses pathologies, notamment les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Parmi les métallo-enzymes qui contrôlent la concentration en ROS, les superoxide dismutases (SOD) jouent un rôle essentiel. Ces enzymes sont responsables de la régulation du superoxyde le premier ROS produit lors de la réduction du dioxygène. Dans ces travaux, des complexes de Mn(II) mimant l'activité de la Mn-SOD (SODm) ont été conçus en utilisant une approche biomimétique. Leur intérêt pour limiter le stress oxydant et l'inflammation dans un modèle cellulaire des MICI a été examiné. En particulier, leur activité biologique a été étudiée au vu de leurs propriétés physico-chimiques et de leur biodisponibilité. Les résultats obtenus avec un complexe parent ont mené à la conception d'une deuxième génération de SODm couplés à une sonde multimodale, à des peptides pénétrants, ou à des peptides adressant aux mitochondries. L'étude du complexe parent fonctionnalisé par des peptides polyarginines a démontré l'influence de charges positives portées par le ligand sur la constante de vitesse. Dans la continuité de l'approche biomimétique développée ici, la conception de SODm de novo est présentée et constitue un premier pas vers l'imitation de l'influence de la seconde sphère de coordination.