Agents de contraste pour la détection quantitative du Zn(II) par IRM

MRI contrast agents for Zn(II) quantitative detection

• Auteur / Autrice : Kyangwi Patrick Malikidogo
• Direction : Eva Jakab-Toth
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 21/12/2017
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....)
• Jury : Président / Présidente : Josef Hamacek
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Angélique Sour, Olivier Sénèque, Célia Bonnet, Bernold Hasenknopf
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Angélique Sour, Olivier Sénèque

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lanthanides

Métaux des terres rares

Zinc

Imagerie moléculaire

Produits de contraste paramagnétiques

Imagerie par résonance magnétique

Mots clés libres

Relaxivité

TEMP

Stabilité thermodynamique

HSA Albumine sérique humaine

Relaxivity

SPECT

Hermodynamic stability

HSA (Human Serum Albumin)

Résumé

L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est classiquement utilisée pour l’obtention d’images anatomiques et fonctionnelles. L’émergence de l’imagerie moléculaire, qui cherche à visualiser des modifications biochimiques apparaissant de manière plus précoces que les changements morphologiques, nécessite l’utilisation de sondes spécifiques du processus à détecter. Cela a conduit à la conception de nouveaux agents de contraste IRM « intelligents » à base de Gd(III). La détection du Zn(II) reste un enjeu important du fait de son rôle dans les processus physiologiques et son implication dans diverses pathologies. Un des problèmes majeurs à surmonter est sa quantification. Dans cette perspective, nous avons développé des sondes bimodales variant uniquement par la nature du Ln(III) : Gd(III) pour l’IRM (technique responsive) et 165Er(III) pour la tomographie par émission monophotonique(technique quantitative). Ces sondes sont composées d’un complexe de Ln(III) à base de pyridine relié à un motif DPA (dipicolylamide) ou DPA modifié pour la complexation du Zn(II) via un espaceur.Nous nous sommes d’abord attachés à optimiser la réponse des complexes de Gd(III) au Zn(II). Nous avons augmenté la stabilité thermodynamique des complexes de Ln(III) par ajout d’une fonction carboxylate sur le ligand. Cette famille de complexes répond au Zn(II) en présence de HSA (Albumine sérique humaine) par modification du temps de corrélation rotationnel. Nous avons ensuite réalisé une étude structurale afin de rationaliser les paramètres importants pour optimiser la réponse au Zn(II) en présence de HSA et/ou la sélectivité, en particulier vis-à-vis du Cu(II). Nous avons également développé une famille de molécules répondant à la présence de Zn(II) par variation modeste du nombre d’hydratation q.Finalement nous avons pu valider l’utilisation de l’165Er(III) pour la détection quantitative in vitro de Zn(II).

Magnetic Resonance Imaging (MRI) has long been devoted to obtain anatomical and functional images. Recently the development of molecular imaging, which seeks to obtain biochemical and physiopathological information, requires the use of a probe specific to the molecular event to be detected. This has led to the development of new “smart” Gd(III)-based contrast agents.Zn(II) detection remains of prime importance due to its implication in biological processes and diseases. One of the major challenges is its quantitative detection. To this aim, we have developed an approach based on bimodal probes which differs only by the Ln(III) used : Gd(III) for MRI (responsive technique) and 165Er(III) forsingle photon emission computed tomography (quantitative technique). These probes are based on apyridine-Ln(III) unit linked to a DPA (dipicolylamide) motif for Zn(II) complexation through a spacer.First, we have optimized the Zn(II) response of the Gd(III) complexes. We have improved the thermodynamic stability of the Ln(III) complexes by adding a carboxylate function to the ligand. This family of complexes respond to Zn(II) in the presence of HSA (Human Serum Albumin) by changes of the rotational correlation time. We have then performed a structural study to point out important parameters to optimize the Zn(II)response and/or the selectivity, especially versus Cu(II). We have also developed a family of molecules responding to Zn(II) by modest variation of the hydration number q. Finally, we validated the use of 165Er(III) for the in vitro quantitative detection of Zn(II).