Développement de stratégies de vectorisation pour réduire les effets de l'hypoxie dans les glioblastomes

Development of vectorization strategies to alleviate hypoxia and its effects in glioblastoma

• Auteur / Autrice : Clement Anfray
• Direction : Samuel Valable, Karim Bordji
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Medecine
• Date : Soutenance le 06/10/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Constans
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samuel Valable, Karim Bordji, Delphine Felder-Flesch, Sophie Pinel, Svetlana Mintova
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Constans, Delphine Felder-Flesch

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie moléculaire ciblée

Érythropoïétine

Zéolites

Anoxie

Glioblastome

Mots clés libres

Hypoxie

Nanozéolithe

Vectorisation ciblée

Glioblastoma

Hypoxia

Nanozeolite

Erythropoietin

Targeted vectorization

Résumé

L’hypoxie est l’une des principales causes de résistance aux traitements dans les glioblastomes. Des stratégies permettant de lever l’hypoxie ou de limiter ses effets sont de ce fait nécessaires. Ces travaux de thèse s’intéressent à deux stratégies de vectorisation ciblée agissant contre l’hypoxie. La première stratégie vise à lutter contre les effets de l’hypoxie par une approche combinée de vectorisation cellulaire et moléculaire ciblant une protéine à action pro-tumorale : l’érythropoïétine. Des macrophages ont ainsi été modifiés génétiquement pour leur permettre de surexprimer une forme tronquée de récepteur à l’érythropoïétine conduisant à un ralentissement de la croissance d’un modèle de glioblastome. Les constructions moléculaires ont ensuite été modifiées pour rendre la surexpression inductible par l’hypoxie. La deuxième stratégie vise à réoxygéner spécifiquement la tumeur en se basant sur des nanozéolithes vectrices de gaz hyperoxiques. Les résultats montrent que ces nanoparticules microporeuses ne présentent pas d’effets toxiques majeurs in vitro et in vivo. L’incorporation de fer dans les zéolithes augmente significativement la capacité de transport d’O2 et le gadolinium permet leur utilisation comme agent de contraste en imagerie par résonance magnétique. D’autre part, les nanozéolithes vectrices de CO2/O2 s’accumulent spécifiquement dans le tissu tumoral et augmentent localement le volume sanguin et la quantité d’oxygène. Ainsi, les deux approches développées au cours de cette thèse démontrent le potentiel des stratégies ciblées dirigées contre l’hypoxie dans les glioblastomes.

Hypoxia is one of the main causes of resistance to treatments in glioblastoma, the worst primary brain tumor in term of survival. Two targeted vectorization strategies directed against hypoxia are presented in this thesis work. The first strategy was designed to inhibit hypoxia-induced erythropoietin through the use of macrophages. Macrophages were genetically engineered to overexpress a truncated form of the erythropoietin receptor resulting in a decrease in the tumor volume in a hypoxic model of glioblastoma in vivo. Hypoxia-inducible constructs were then developed. The second strategy aimed to use nanozeolites carrying hyperoxic gases as a tool to specifically reoxygenate the tumor. Results show that these microporous nanoparticles have no adverse effects in vitro and in vivo. The incorporation of iron in the zeolites significantly increases their oxygen transport capacity and the gadolinium allows their use as a contrast agent for magnetic resonance imaging. In addition, nanozeolites carrying CO2/O2 accumulate specifically in the tumor tissue and locally increase the blood volume/oxygenation. Thus, the two strategies developed during this thesis demonstrate the potential to fight against hypoxia specifically in glioblastoma.