Mise au point de synthèses de stéroïdes : perspectives d'applications industrielles

Optimization of the synthesis of a key intermediate in glucocorticoids preparation

• Auteur / Autrice : Romain Jouve
• Direction : Khalil Bennis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 03/01/2017
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie de Clermont-Ferrand (Aubière, Puy-de-Dôme ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Moreau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Khalil Bennis, Sylvie Ducki, Jean-Christophe Thiery, Mickaël Arnold
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David Aitken, Marc Le Borgne, Florence Bedos

Mots clés

Mots clés contrôlés

Corticoïdes

Mots clés libres

Chimie organique

Corticosteroides

Optimisations

Production

Coût de revient industriel

Organic chemistry,

Corticosteroids

Optimization

Industrial production costs

Résumé

L’objectif des travaux de thèse est l’amélioration du coût de revient industriel du décortidiène, intermédiaire clé dans la préparation de plusieurs principes actifs produits au sein de l’usine de production de SANOFI Vertolaye. Après une revue de l’état de l’art sur la synthèse du décortidiène et en fonction du cahier des charges défini, deux voies ont été explorées. La première voie de synthèse étudiée a permis de préparer le décortidiène en deux étapes, alors que la synthèse industrielle est effectuée en quatre étapes. Cependant, le rendement encourageant obtenu est inférieur à l’objectif fixé. Une étude de modélisation moléculaire a permis de proposer un mécanisme réactionnel concernant cette voie. Nous avons pu mettre en évidence lors de cette synthèse la formation d’un nouveau coricostéroïde, présentant une activité anti inflammatoire comparable à celle de la prénidsolone. La deuxième voie de synthèse permet de réduire le nombre d’étapes de la synthèse du décortidiène de 25% et conduit à un rendement acceptable par rapport à celui défini dans le cahier des charges. Le procédé a fait l’objet de plusieurs séries par une approche « plan d’expériences » pour atteindre les objectifs.

The aim of this doctoral works is the reduction of the production costs of decortidiene made by SANOFI Vertolaye. Decortidiene is a key intermediate for the synthesis of several active principles. After checking the iterature, two ways were explored. The first one reduces by half the synthetic steps buthe yield is lower than the target. A molecular modeling allowed us to propose a reaction mechanism. Several optimizations and experimental design of experiments enabled the second studied pathway to reduce by 25% the industrial process and to reach the targeted yield.