Rupture de la tolérance immunitaire au cours des vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l'hépatite C
Auteur / Autrice : | Chloé Comarmond |
Direction : | Patrice Cacoub, David Saadoun |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 14/12/2016 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Immunologie, immunopathologie, immunothérapie (Paris ; 2009-....) |
Jury : | Président / Présidente : Jérémie Sellam |
Examinateurs / Examinatrices : Hugo Mouquet | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Tarik Asselah, Damien Sène |
Mots clés
Résumé
Les vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l'hépatite C (VC-VHC) sont caractérisées par une expansion clonale de lymphocytes B mémoires anergiques CD27+IgM+CD21-/low (Bm21-), un défaut quantitatif en lymphocytes T régulateurs (Tregs) et une polarisation Th1. Les antiviraux d'action directe sans interferon (DAAs) sont très efficaces chez les patients VC-VHC mais leur mécanisme d'action sur l'immunité cellulaire reste inconnu. Nous montrons que les DAAs normalisent la plupart des perturbations de l'homéostasie lymphocytaire B et T, en diminuant l'expansion des Bm21- et T folliculaires, et en augmentant les T régulateurs (Tregs). Nous avons étudié l'effet des Bm21- sur les sous-populations lymphocytaires T, et les réactivités de leur récepteur B. Nous montrons que les Bm21- stimulés par le CpG favorisent la sécrétion d'IFNγ par les T effecteurs et induisent leur prolifération. Inversement, les Bm21- stimulés par CpG diminuent la capacité proliférative des Tregs. Nous montrons la diversité intraclonale des IgM mutés des Bm21-, conduite par maturation d'affinité antigène dépendante. Les anticorps (Ac) des Bm21- ont une activité facteur rhumatoïde (FR) mais ne sont ni polyréactifs, ni autoréactifs contre les autoantigènes ubiquitaires. Les Ac des Bm21- ne présentent pas de réactivité croisée contre des antigènes viraux du VHC. Les Bm21- stimulés par CpG ont une signature transcriptomique révélant un phénotype non tolérogène. Ainsi, ces résultats suggèrent le rôle majeur des Bm21- dans le défaut tolérance des patients CV-VHC, à la fois par la stimulation CpG conduisant à une réactivation des Bm21- anergiques, et par l'expression clonale des IgM à activité FR.