Etude des effets de l'hypoxie et de l'irradiation sur le phénotype des macrophages au sein des glioblastomes : intérêt thérapeutique ?

Study of the effects of hypoxia and irradiation on macrophage phenotype in glioblastoma : therapeutic interest ?

• Auteur / Autrice : Marine Leblond
• Direction : Samuel Valable, Myriam Bernaudin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Caen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques des pathologies cérébrales et tumorales (Caen ; 2012-2016)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Normandie Université (2015-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Marchetti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samuel Valable, Myriam Bernaudin, Philippe Marchetti, Emmanuel Garcion
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Marchetti, Emmanuel Garcion

Mots clés

Mots clés contrôlés

Irradiation

Anoxie

Macrophages

Glioblastome

Résumé

Les glioblastomes (GB) sont des tumeurs cérébrales dont le pronostic vital des patients reste très sombre malgré un arsenal thérapeutique associant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. L’hypoxie, une des caractéristiques des GB, est connue pour être un facteur de mauvais pronostic, notamment en favorisant le développement tumoral et en induisant une résistance aux traitements. Au cours de la croissance des GB, une réponse inflammatoire est également observée avec principalement une accumulation au niveau tumoral, de macrophages (MΦ) tout d’abord M0 puis polarisés en un phénotype M1 (anti-tumoral) ou M2 (pro-tumoral). Actuellement, il semble que les MΦ retrouvés chez les patients porteurs de GB, soient préférentiellement de phénotype M2 et liés à un mauvais pronostic. Cependant, l’origine des MΦ M2 dans les GB n’est pas encore clairement identifiée. En associant des approches in vitro et in vivo, les travaux présentés dans cette thèse montrent, d’une part, que l’hypoxie favorise le phénotype M2 des MΦ en polarisant les MΦ M0 en M2, en rééduquant les MΦ M1 en M2 mais également en renforçant le phénotype M2. Les travaux de cette thèse montrent également une augmentation de la proportion de MΦ M2 à la suite d’une irradiation aux rayons X (RX) par une mort radio-induite sélective des phénotypes M0 et M1. Nous avons ainsi montré que l’hypoxie et les RX contribuent à augmenter la proportion de MΦ M2 dans les GB. Ces travaux de thèse soulignent le besoin d’intégrer le caractère hypoxique et inflammatoire des GB dans la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques notamment afin de limiter l’accumulation des MΦ M2 impliqués dans la progression tumorale.

Despite surgery, radiotherapy and chemotherapy, Glioblastoma (GB) remains an aggressive brain tumor associated with a poor patient prognosis. Hypoxia, one main feature of GB, is a factor of poor prognosis by promoting tumor development and inducing treatment resistance. During GB development, an accumulation of macrophages (MΦ) is also observed and characterized by the presence of M0 MΦ, M1 MΦ (antitumoral) and M2 MΦ (protumoral). Currently, it seems that MΦ associated to GB patients are mainly M2 MΦ. However, the factors at the origin of this phenotype have to be determined. In this context, through the use of in vitro and in vivo approaches, the work presented in this thesis show that hypoxia favors the M2 phenotype by polarizing M0 MΦ and reeducating M1 MΦ into an M2 phenotype but also by fine-tuning the M2 phenotype. Moreover, we show that radiation therapy with X-rays also increases the M2 MΦ proportion by inducing a selective M0 and M1 MΦ cell death. To conclude, in this work, we have shown that hypoxia and X-rays radiation contribute to the increase of M2 MΦ in GB. This work underlies the need to deal with hypoxia and inflammation in the future therapeutic strategies with the objective to inhibit the accumulation of M2 MΦ in GB.