Rôle du SR-B1 dans les effets neuroprotecteurs des HDL à la phase aiguë de l'ischémie cérébrale

• Auteur / Autrice : Alexy Tran Dinh
• Direction : Olivier Meilhac, Pierre Amarenco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie cardio-vasculaire
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Huby
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Kubis, Gilles Lambert, Dan Longrois
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Duranteau, Cyrille Orset

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ischémie cérébrale

Lipoprotéines HDL

Modèles biologiques

métabolisme

Endothélium vasculaire

Résumé

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques sont un problème majeur de santé publique. La prise en charge thérapeutique étiologique des AVC ischémiques est limitée aux traitements de recanalisation de l'artère cérébrale obstruée par le thrombus (thrombolyse intraveineuse ou intra-artérielle par un recombinant de l'activateur tissulaire du plasminogène (rt¬PA) et extraction mécanique du caillot). La recherche de nouveaux traitements neuroprotecteurs pour lutter contre les effets délétères de la cascade ischémique est essentielle. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont des molécules complexes ayant des activités protectrices multiples pour l'organisme telles que le transport inverse du cholestérol des tissus périphériques vers le foie et la lutte contre l'oxydation, l'inflammation, l'apoptose et la thrombose. Ces effets pléiotropes confèrent aux HDL une fonction protectrice particulière pour l'endothélium vasculaire via l'interaction avec un récepteur endothélial, le récepteur scavenger de classe B type 1 (SR-B1). Nous avons montré dans un modèle murin d'ischémie cérébrale focale l'effet bénéfique de la perfusion thérapeutique d'HDL en diminuant le volume d'infarctus et l'altération de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cet effet neuroprotecteur était dépendant de l'interaction des HDL avec le SR-B1 endothélial. L'effet vasculoprotecteur des HDL sur la BHE et le rôle de SR-B1 ont été confirmés in vitro dans un modèle monocellulaire de BHE humaine.

Stroke is a major concern of public health. Etiological treatment is limited to me recanalization of the thrombosed artery (intravenous or intra-arterial thrombolysis by a recombinant of tissue plasminogen activator (rt-PA) and mechanical clot extraction). New neuroprotective drugs are needed to attenuate the deleterious effects of ischemic cascade. High-density lipoproteins (HDLs) are complex molecules having multiple protective activities as reverse cholesterol transport from peripheral tissues back to the liver and the struggle against oxidation, inflammation, apoptosis and thrombosis. These pleiotropic effects confer to HDLs a protective function for vascular endothelium via the interaction with an endothelial receptor, the scavenger receptor class B type 1 (SR-B1). We showed in a murine model of cerebral ischemia that the perfusion of HDL decreased the infarct volume and the blood-brain barrier (BBB) leakage. The neuroprotective effect of HDLs was dependent of their interaction with endothelial SR-B1. The vasculoprotective effect of HDLs on the BBB and the rnle of SR-B1 were confirmed in vitro using a monocellular model of human BBB.