A la recherche des effets de l'inactivation génétique d'ATRX dans le déclenchement de la voit ALT (télomérase-indépendante) de maintenance des télomères dans les cellules cancéreuses

Genetic inactivation of ATRX leads to a decrease in the amount of telomeric cohesin and of telomere transcription in human glioma cells

• Auteur / Autrice : Rita Eid
• Direction : Michel Charbonneau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 09/07/2015
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Lecomte
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anabelle Decottignies, José Arturo Londoño Vallejo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Verrelle, Frédérique Magdinier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gliomes

Subtélomères

Cellules cancéreuses

Télomères (génétique)

Télomérase

Inactivation génique

Mots clés libres

Gliomes

ATRX

ALT (« Alternative Lengthening of Telomeres »)

TERRA

Subtélomères

Gliomas

ATRX

Alternative Lengthening of Telomeres

TERRA

Subtelomeres

Résumé

Des mutations dans ATRX, une protéine de remodelage de la chromatine, ont été associées, dans plusieurs études cliniques, avec la voie télomérase-indépendante de maintenance des télomères (voie ALT) dans plusieurs types de cancer. Grâce à des expériences d’immunoprécipitation de chromatine (ChIP), nous avons montré qu’ATRX était localisée au niveau subtélomérique de cellules tumorales humaines en culture. Nous avons également montré, par ChIP, que l’inactivation génétique d’ATRX provoquait une diminution des quantités de cohésine/SMC1 présentes dans les régions subtélomériques. L’inactivation d’ATRX a conduit en outre à une diminution des quantités de TERRA, transcrits non codants de l’ADN télomérique. Nos données suggèrent qu’ATRX pourrait établir des interactions fonctionnelles avec la cohésine au niveau de la chromatine subtelomérique afin de contrôler les niveaux de TERRA et que l’un ou l’autre de ces évènements pourrait avoir un rapport avec la voie ALT.

Mutations in ATRX, a chromatin remodeling protein, have been found, in several clinical studies, associated with the telomerase-independent ALT pathway of telomere maintenance in several types of cancer. Using chromatin immunoprecipitation (ChIP), we have shown that ATRX localized to subtelomeric regions of human tumor cells in culture. Cohesin has recently been shown to be part of telomeric chromatin. Here, using ChIP, we showed that genetic inactivation of ATRX provoked a diminution in the amount of cohesin in subtelomeric regions of telomerase-positive glioma cells. Moreover, inactivation of ATRX also led to a diminution in the amount of TERRAs, non-coding RNAs resulting from transcription of telomeric DNA. Our data suggest that ATRX might establish functional interactions with cohesin on subtelomeric chromatin in order to control TERRA levels and that one or the other or both of these events might be important for ALT mechanisms.