Sécrétion des phéochromocytomes : impact sur le développement tumoral et rôle des GTPases Rho

by Pauline Croise

Doctoral thesis in Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Under the supervision of Stéphane Gasman.

defended on 09-01-2015

in Strasbourg , under the authority of École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) , in a partnership with Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (Strasbourg) (laboratoire) .

Thesis committee President: Laurent Brunaud.

Thesis committee members: Catherine-Laure Tomasetto.

Examiners: Maité Montéro-Hadjadje, Frédéric Saltel.

keywords

• Pheochromocytomas
• Secretion
• Rho GTPases
• Tumoral development

Alternative Title

Secretion in pheochromocytomas : impact in tumor development and role of the Rho GTPases

Abstract

Neuroendocrine cells secrete hormones and neuropeptides through calcium-regulated exocytosis, controlled especially by Rho GTPases. Neuroendocrine tumours, such pheochromocytomas, are generally associated with a dysfunction of secretion. Although this aspect is well known by clinicians, it has never been explored at the molecular level. Moreover, the potential link between secretion and tumour development remains uninvestigated. Altogether, our results demonstrate for the first time the importance of secretion in tumor development of pheochromocytomas and an alteration of the Rho GTPase pathway, by demonstrating a link between the inhibition of Rac1 and Cdc42 activity observed in pheochromocytomas and the decrease of their activators ARHGEF1 and FARP1 expression.

keywords

• Phéochromocytomes
• Sécrétion
• GTPases Rho
• Développement tumoral
• Tumeurs neuroendocrines
• Phéochromocytome
• GTPases Rho
• Exocytose

Abstract

La sécrétion d'hormones et de neuropeptides par les cellules neuroendocrines est assurée par un processus d'exocytose, contrôlé notamment par les GTPases Rho. La compréhension des mécanismes moléculaires régulant la sécrétion neuroendocrine est primordiale. En effet, la majorité des cancers neuroendocrines tels que les phéochromocytomes, sont associés à une perturbation du processus de sécrétion. Actuellement, les mécanismes moléculaires qui induisent de telles perturbations de la sécrétion ainsi que l’impact de l’activité sécrétrice sur le développement des tumeurs neuroendocrines ne sont pas élucidés. Mes travaux de thèse proposent pour la première fois un lien fonctionnel direct entre l'activité sécrétrice des cellules et la vitesse de développement des phéochromocytomes ainsi qu’une altération des voies moléculaires impliquant certaines protéines Rho, en démontrant un lien entre la baisse de l’activité de Rac1 et Cdc42 observée dans les phéochromocytomes et la diminution de l’expression de leurs régulateurs ARHGEF1 et FARP1.