Transposon regulation upon dynamic loss of DNA methylation

by Marius Walter

Doctoral thesis in Biologie

Under the supervision of Déborah Bourc'his.

defended on 10-12-2015

in Paris 6 , under the authority of École doctorale Complexité du vivant (Paris) , in a partnership with Génétique et Biologie du Développement (laboratoire) .

Thesis committee members: Michael Weber, Vincent Colot, Antonin Morillon, Wolf Reik, Donal O'Carrol.


  • Abstract

    Transposons are DNA sequences that can duplicate autonomously in the genome, posing a threat for genome stability and integrity. To prevent their potentially harmful mobilization, eukaryotes have developed numerous mechanisms that control transposon expression, among which DNA methylation plays a particularly important role. In mammals, DNA methylation patterns are stable for life, at the exception of two key moments during embryonic development, gametogenesis and early embryogenesis. After a phase a global loss of genomic methylation accompanying the acquisition of pluripotent states, DNA methylation patterns are re- established de novo during differentiation. This work attempted to elucidate how the genome copes with the rapid loss of DNA methylation, in particular regarding the control of transposons in absence of this essential protective mark. Using an embryonic cellular model of induced methylation reprogramming, I showed that various chromatin-based mechanisms can compensate for the progressive loss of DNA methylation. In particular, my results suggest that the Polycomb machinery acquires a critical role in transposon silencing, providing a mechanistic relay specifically when DNA methylation patterns are erased. In a second phase, this work analyzed the contribution of the DNA methyltransferase cofactor DNMT3l during events of embryonic de novo methylation. Overall, these findings shed light onto the processes by which genome regulation adapts during DNA methylation reprogramming.

  • Alternative Title

    Régulation des transposons lors de la perte rapide de la methylation de l'ADN


  • Abstract

    Les transposons sont des séquences d’ADN qui ont la capacité de se dupliquer de façon autonome, posant une menace pour l’intégrité et la stabilité du génome. De nombreux mécanismes existent pour contrôler l’expression des transposons, parmi lesquels la méthylation de l’ADN joue un rôle particulièrement important. Chez les mammifères, les profils de méthylation sont stables tout au long de la vie de l’individu, mis-à-part pendant deux moments clés du développement embryonnaire. Pendant ces deux périodes, la méthylation de l’ADN est globalement effacée, ce qui corrèle avec l’acquisition d’un état cellulaire pluripotent, puis rétablie. En utilisant un système cellulaire de reprogrammation de méthylation induite, ce travail s’est attaché à comprendre comment le génome parvient à maintenir le contrôle des transposons en l’absence de cette protection d’ordinaire essentielle, J’ai pu démontrer que divers mécanismes chromatiniens compensent progressivement la disparition de la méthylation de l’ADN pour le maintien de la répression des transposons. En particulier, la machinerie Polycomb prend en partie le relai et acquiert un rôle primordial, spécifiquement en l’absence de méthylation de l’ADN. Dans un second temps, la contribution du cofacteur d’ADN méthyltransférase DNMT3l lors de la méthylation de novo a été étudiée. Dans sa globalité, ces découvertes offrent des perspectives nouvelles sur la façon dont le génome se réorganise lors de moments clés du développement embryonnaire.


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