Synthèse de vecteurs microparticulaires par microfluidique et études de la libération à partir de microparticules polymères multi-domaines

Microfluidic-assisted synthesis and release properties of multi-domain polymer microparticles drug carriers

• Auteur / Autrice : Ikram Ullah Khan
• Direction : Thierry F. Vandamme, Christophe Alexandre Serra
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance le 24/10/2014
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Conception et application de molécules bioactives (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Michael Köhler
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Youri Arntz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Nouvel, Lorenz Meinel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacie galénique

Microfluidique

Vecteurs de médicaments

Particules (matière)

Polymères

Mots clés libres

Microfluidique

Système capillaire

Polymère

Libération de médicament

Microbille

Particule janus

Particule coeur-écorce

Particule troyenne

Cytotoxicité

PH répondant

Polymérisation UV

Microfluidics

Capillary-based device

Polymer

Drug delivery

Microbeads

Janus particle

Core-shell particle

Trojan particle

Cytotoxicity

PH sensitive

UV initiated polymerization

Résumé

Les caractéristiques et les propriétés de libération de microparticules chargées de médicament dépendent de la nature des matériaux employés, des propriétés physicochimiques des microparticules, du choix de la méthode de production, et enfin des propriétés des molécules encapsulées. A l'inverse de la plupart des méthodes conventionnelles, les méthodes microfluidiques présentent l’avantage de bien mieux contrôler la génération de gouttelettes, leur taille et leur distribution de tailles. Ainsi des dispositifs microfluidiques à base de capillaires ont été développés pour obtenir des microbilles de polymère mais également des microparticules de type janus, coeur-écorce ou troyenne, toutes monodisperses en taille et chargées de médicament(s). Ces particules ont été produites à partir de solutions de monomère qui furent polymérisées par irradiations UV de telle sorte à garder intacte l'activité des molécules chargées. Ces dispositifs peuvent être assemblés dans un court laps de temps et un simple changement dans leur conception permet d’obtenir des morphologies de particules très différentes. Ces particules ont été développées dans le but de résoudre les problèmes rencontrés dans l’administration orale de médicaments. Par exemple les microbilles peuvent être utilisées pour délivrer des anti-inflammatoires non stéroïdiens de manière continue tandis que les particules Janus peuvent libérer, simultanément et sur le même site, deux principes actifs possédant des propriétés complètement différentes (solubilité, compatibilité) également de manière prolongée. Quant aux particules coeur-écorce, elles ont été conçues pour cibler la région du côlon de l'intestin humain, et y libérer simultanément deux médicaments. Les particules troyennes furent synthétisées à l’aide d’un procédé microfluidique semi-continu qui a permis une manipulation plus sécurisée des nanoparticules vectrices ainsi que la libération continue d’un médicament dans un liquide gastrique simulé. Chaque système a été entièrement caractérisé pour assurer l’invariance entre lots et la reproductibilité. En général, la libération des ingrédients actifs a pu être facilement contrôlée/ajustée par le réglage des paramètres opératoires et de matériaux tels que les débits des différentes phases, la nature et la concentration du médicament, des (co)monomères, des agents tensioactif et de réticulation, le pH du milieu de libération. Ces différents paramètres influencent les propriétés des microparticules telles que leur morphologie, forme, taille et densité de réticulation du réseau polymère.

Characteristics and release properties of drug loaded microparticles depend upon material used and choice of production method. Conversely to most of the conventional ones, microfluidic methods give an edge by improving the control over droplet generation, size and size distribution. Capillary-based microfluidic devices were successfully used to obtain monodisperse drug(s) loaded microbeads, janus, core-shell and trojan particles using UV initiated free radical polymerization while keeping activity of active loaded molecules. These devices can be assembled in a short period of time and a slight change in design gives completely different microparticles morphologies. These particles were developed with the aim to address different issues experienced in oral drug delivery. For instance microbeads can be used to deliver NASIDs in a sustained release manner while janus particles can release two APIs with completely different properties (solubility, compatibility) also in a sustained release manner. Core-shell particles were designed to target colonic region of human intestine for dual drug delivery. Trojan particles were synthesized in a new semi-continuous microfluidic process, thus improving nanoparticles safety handling and release in simulated gastric fluid. Each system was fully characterized to insure batch to batch consistency and reproducibility. In general, the release of active ingredients was controlled by tuning the operating and material parameters like phases flow rates, nature and concentration of drug, (co)monomers, surfactant and crosslinker, pH of release media with the result of different particle morphologies, sizes and shapes or matrix crosslinking density.