Rôle des auto-anticorps et des molécules du CMH de classe I dans la physiopathologie des myopathies inflammatoires

• Auteur / Autrice : Laurent Drouot
• Direction : Olivier Boyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences : immunologie
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autoanticorps

Myosite

Maladies autoimmunes

Autoimmunité

Résumé

Les myopathies inflammatoires idiopathiques regroupent un ensemble de maladies caractérisées par une faiblesse musculaire, une élévation des enzymes musculaires et la présence d'un infiltrat musculaire. Elles ont été classées en trois grandes entités sur la base de critères cliniques, électromyographiques et histologiques : les polymyosites, les DM et les myosites à inclusions (IBM). Environ 60% des patients souffrant d'une myopathie inflammatoire (MI) possèdent des auto-anticorps spécifiques (aAcs). Ces anticorps ont permis de faire émerger de nouvelles entités cliniques, comme- par exemple, les myopathies nécrosantes auto-immunes (MNAI) à anticorps anti-signal recognition particle (SRP) ou à anti-3-Hydroxy-3-Méthyl-Glutaryl Coenzyme A réductase (HMGCR). Le rôle de ces anticorps dans la physiopathologie des MNAI n'a pas été encore démontré et l'évolution de leur titre au cours de la maladie reste une inconnue. Alors que les molécules du CMH de classe I (CMH-I) ne sont pas exprimées dans le muscle dans les conditions physiologiques, une des caractéristiques des MI est sa réexpression à la surface des myofibres. En plus de son rôle dans la présentation des peptides antigéniques aux lymphocytes CD8+, les molécules de CMH-I pourraient exercer une activité pathogène par des mécanismes non-immuns. Dans la première partie de cette thèse et alors que seuls des tests de détection qualitatifs des aAcs existent, nous avons développé deux tests de quantification des aAcs anti-SRP et anti-HMGCR sur le principe de la technologie ALBIA. Nous démontrons une corrélation entre le taux des aAcs anti-SRP et anti-HMGCR et l'atteinte musculaire suggérant un rôle pathogène de ces aAcs dans les MNAI. Pour confirmer cette hypothèse, nous avons transféré les anticorps anti-SRP chez la souris qui a développé une myopathie associée à des dépôts d'immunoglobulines et de complexes d'attaque membranaire à la surface des fibres musculaires. In vitro, les aAcs anti-SRP réduisent la croissance des myoblastes et inhibent leur différenciation en myotubes. Ces résultats indiquent, pour la première fois, que les aAcs anti-SRP peuvent avoir un rôle pathogène direct au cours des MNAI. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons croisé des souris surexprimant la molécule du CMH-I, H-21C, spécifiquement dans le muscle avec des souris Rag2-/- déficientes en lymphocytes T et B. En l'absence de système immunitaire adpatatif, les souris ont développé une myopathie sévère. L'analyse protéomique de leur muscle a révélé une diminution des protéines essentielles à la fonction musculaire et une activation de la voie UPR (unfolded protein response) et de l'autophagie en réponse à un stress du réticulum. L'analyse histologique des muscles a révélé la présence de vacuoles bordées et d'agrégats protéiques intracellulaires caractéristiques des MI. Au vue de ces résultats, nous avons recherché et démontré, chez l'Homme, une activation de la voie UPR et de l'autophagie dépendante d'une accumulation intracellulaire de molécules de CHM-I qui pourrait ainsi exercer un pathogène direct indépendamment de leur rôle dans l'immunité adaptative.