Neuropathie diabétique/ischémique et rôle d'un inhibiteur de la sémaphorine 3A dans la régénération axonale/vasculaire

Diabetic and ischemic neuropathy and evaluation of a semaphorin 3A inhibitor in nerve and vessel regeneration

• Auteur / Autrice : Pierre Lozeron
• Direction : Bernard Lévy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biothérapies et biotechnologies
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sémaphorine-3A

Souris

Ischémie

Neuropathies diabétiques

Diabète

Résumé

Le diabète est une maladie chronique responsable de complications macro et microangiopathiques. De nombreux éléments épidémiologiques et morphologiques chez l'homme et expérimentaux chez l'animal suggèrent une relation étroite entre l'atteinte microvasculaire et la neuropathie. Nous avons développé un modèle de neuropathie diabétique chez la souris C57B16 par des injections multiples de 60mg/kg de streptozotocine. Après 12 semaines d'hyperglycémie chronique, nous avons confirmé la présence d'une neuropathie diabétique par la mise en évidence d'une diminution des vitesses de conduction nerveuse. Afin de majorer l'atteinte ischémique, nous avons réalisé une ligature permanente de l'artère fémorale droite. Nous avons caractérisé l'atteinte comportementale, vasculaire (grosses et petites artères) et nerveuse (grosses et petites fibres) dans ce modèle. La sémaphorine3A est impliquée dans le développement du système nerveux. Elle diminue la migration des cellules endothéliales et inhibe le développement du cône de croissance axonal. Nous avons évalué la voie de la sémaphorine3A et de ses récepteurs neuropiline-1 et plexine-Al dans la neuropathie diabétique et ischémique. Nous avons montré qu'il existe une augmentation transitoire de la sémaphorine3A à J4 post ischémie dans le muscle et plus retardée à J7 dans le nerf. Au cours d'un traitement par inhibiteur spécifique de la Sémaphorine 3A (SM-345431), nos premiers résultats indiquent des effets bénéfiques du traitement sur la fonction vasculaire à J28 avec augmentation de la vascularisation suggérant des phénomènes de néoangiogénèse. A l'inverse la fonction nerveuse est dégradée à J28. Ces résultats préliminaires doivent être précisés par des expériences en cours et à venir.

As a chronic disease diabetes is susceptible to induce macro and microangiopathic complications. They are evidences from epidemiological and histological studies in man and experimental studies in animal to suspect a close correlation between macrovascular disease and peripheral neuropathy. We developed an animal model of diabetic neuropathy by multiple injections of streptozotocine (60mg/kg) in C57B16 mice. Alter lé weeks of hyperglycaemia, diabetic neuropathy was identified by reduction of motor and sensory nerve conduction velocities. To enhance ischemic involvement we performed a permanent ligature of the right femoral artery. We characterised the behavioural, vascular (large and small vessels) and nervous involvement (large and small fibres) in this model. Semaphorin3A is involved in nervous system development. It reduces endothelial cells migration and axonal growth. We evaluated the semaphorin3A and its receptors Neuropilin-1 and Plexin-Al in our diabetic ischemic neuropathy model. Sema3A is transiently increased at D4 post ischemia in the muscle and at D7 in the nerve. During the treatment with an antagonist of semaphorin3A (SM¬345431), our first results indicate a beneficial effect of the treatment of vascular function while nervous function remained unchanged or deteriorated. These preliminary results need to be substantiate by on-going and future experiments