Les interactions protéines-protéines comme sources de conception de nouveaux médicaments anti-cancéreux
Auteur / Autrice : | Jade Fogha Ngwemeta |
Direction : | Ronan Bureau, Jana de Oliveira Santos |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacochimie et modélisation moléculaire |
Date : | Soutenance en 2014 |
Etablissement(s) : | Caen |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) |
Jury : | Président / Présidente : Hassan Oulyadi |
Examinateurs / Examinatrices : Ronan Bureau, Jana de Oliveira Santos, Hassan Oulyadi, Raphaël Guerois, Bruno Villoutreix, Philippe Roche, Laurent Poulain, Anne-Sophie Voisin-Chiret | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Raphaël Guerois, Bruno Villoutreix |
Résumé
Les Interactions protéines-protéines (IPPs) sont importantes au sein de processus cellulaires et pathologies. La famille BCL-2 illustre bien cette notion, de par le maintien de l’équilibre entrela mort (apoptose) ou la survie cellulaire. La protéine MCL-1 par exemple, permet de promouvoir la survie par le biais d’interactions avec d’autres membres de la famille. Dansplusieurs cancers, un déséquilibre au sein de la famille est créé par la surexpression de MCL-1 qui assure une prolifération des cellules cancéreuseset confère aussi une résistance aux traitements(chimiothérapie). Dans ces types de cancers, l’inhibition de cette protéine et surtout l’inhibition de l’IPPsemble être une solution thérapeutique adéquate. Face à une absence d’inhibiteurs potentiels de MCL-1, à l’instar de plusieurs études, nous nous sommes orientés vers la conception de petites molécules capables de cibler et d’inhiber MCL-1,en exploitantdes méthodes in silico pour atteindre notre objectif. Premièrement, à travers des simulations de dynamique moléculaire des complexes entre MCL-1 et ses partenaires biologiques, les résidus impliqués dans la liaison et dans la spécificité de liaison ont été analysés. Ensuite, des analyses conformationnelles ont aidé àconcevoir des molécules avec des unités structurales pyridines et phényles. Ces dernières peuvent adopter une géométrie comparable à celle des hélices α, retrouvées à l’interface des complexes étudiés. Par ailleurs, des études de docking et de dynamique moléculaire ont montré que ces molécules sont capables d’interagir avec MCL-1. En définitive, certaines molécules présentent des activités inhibitrices intéressantes sur des cellules cancéreuses.