Intérêt de l'imagerie multimodale (IRM et TEP) dans la caractérisation et dans l'évaluation précoce de la réponse aux traitements anti-angiogénique et chimiothérapeutique des glioblastomes : une étude préclinique

by Aurélien Corroyer-Dulmont

Doctoral thesis in Recherche clinique, innovation technologie, santé publique

Under the supervision of Samuel Valable.

defended on 2014

in Caen , under the authority of École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , in a partnership with Imagerie et stratégies thérapeutiques des pathologies cérébrales et tumorales (Caen ; 2012-2016) (laboratoire) .

Thesis committee President: Nicolas Aide.

Thesis committee members: Samuel Valable, Nicolas Aide, Chantal Rémy, Jean-Michel Franconi, François Hindré, Edwige Petit.

Examiners: Chantal Rémy, Jean-Michel Franconi.

Alternative Title

Interest of multimodal imaging (MRI and PET) in the tumor characterization and in the early evaluation of anti-angiogenic and chemotherapy treatments efficacy in preclinical glioblastoma models

Abstract

Treatment efficacy in glioblastoma is still limited with a median survival of patients above 15 months. It is now well admitted that glioblastoma are composed of several compartments (tumor cells, vascularization and hypoxic microenvironment) which participate in tumor growth and response to treatments. The therapeutic management of patients in function of these biologicals parameters is highly desirable. However, an important interpatient and also intrapatient heterogeneity is observed and multimodal imaging (MRI and PET) could be an interesting tool in their characterization. In the first part of this thesis we have shown that PET imaging by [18F]-FMISO in combination with MRI enables the characterization of the oxygen level and the vascularization in two human glioblastoma models. In a second part, we have shown that [18F]-FLT-PET imaging and to a lesser extent oedema volume and CBV can characterize earlier the efficacy of a chemotherapy (Temozolomide) associated or not to an anti-angiogenic treatment (Bevacizumab) in first line or in recurrent tumors. This work that fits well with the area of a personalized medicine reinforces the interest of multimodal imaging for glioblastoma for characterization of the tumor before treatment as well as for a real-time monitoring of treatment efficacy.

keywords

• Glioblastome -- Chimiothérapie -- Évaluation
• Glioblastome -- Imagerie par résonance magnétique
• Tomographie par émission
• Antiangiogéniques
• Anoxie

Abstract

L’efficacité des traitements des glioblastomes reste limitée avec une médiane de survie inférieure à 15 mois. Il est désormais admis qu’un glioblastome est une tumeur composée de nombreux compartiments (cellules tumorales, vascularisation, microenvironnement hypoxique) qui participent au contrôle de la croissance tumorale ainsi qu’à la réponse aux traitements. Une prise en charge thérapeutique adaptative en fonction de ces caractéristiques biologiques est donc hautement souhaitable. Cependant, une grande hétérogénéité interpatient mais également intrapatient est observée pour ces différents compartiments et l’imagerie multimodale trouve tout son intérêt dans leur caractérisation. Au cours de ce travail, nous avons ainsi montré, dans une première partie, que la TEP notamment par le biais du radiotraceur [18F]-FMISO associée à l’IRM permet la caractérisation de l’oxygénation et de la vascularisation entre deux modèles de glioblastomes humains. Dans un second temps, nous avons montré que l’imagerie de la prolifération par la TEP-[18F]-FLT et dans une moindre mesure le volume d’oedème et le CBV par IRM sont des biomarqueurs d’imagerie permettant une caractérisation précoce de l’efficacité d’une chimiothérapie (TMZ) combinée ou non à un traitement anti-angiogénique (Bevacizumab) en première phase de traitement ou lors d’une récidive tumorale. Ces travaux, qui s’inscrivent dans une démarche de médecine personnalisée, montrent ainsi l’apport de l’imagerie multimodale pour les glioblastomes que ce soit pour une caractérisation de la tumeur avant traitement ou pour un suivi en temps réel de l’efficacité des traitements proposés.