Apport d'un modèle animal dans l'étude des conditions de traitement des pneumonies à enterobacter cloacae en réanimation

Contribution of an animal model in treatment assessment of pneumonia due to Enterobacter cloacae in intensive care

• Auteur / Autrice : Anne Jacolot
• Direction : Olivier Mimoz, Sandrine Marchand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 08/10/2012
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale biologie-santé - Bio-santé (Limoges ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire pharmacologie des anti-infectieux (Poitiers ; 2004-....)
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : William Couet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Potel, France Cazenave-Roblot, Olivier Petitjean
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Chavanet, François Jehl

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antibiotiques

Réanimation

Pneumonie

Animaux

Enterobacter cloacae

Mots clés libres

Modèle animal

Pneumopathie

Antibiotique

Réanimation

Animal model

Pneumonia

Antibiotic

Intensive care

Résumé

Les pneumopathies nosocomiales sont toujours en 2012 une préoccupation de Santé Publique d'abord en raison de leur morbi-mortalité et de la consommation des médicaments antibiotiques qu'elles génèrent, mais aussi parce que les bactéries à l'origine de ces infections deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuels sans que de nouvelles molécules soient disponibles. C'est pourquoi, améliorer les conditions de traitement, en évaluant les associations antibiotiques, reste intéressant. Ce travail présente, pas à pas, la réflexion menée dans le cadre d'une démarche d'optimisation d'un modèle animal, dans le but d'en améliorer la qualité méthodologique et de faire en sorte que le modèle devienne contributif à l'évaluation des antibiotiques utilisés en clinique humaine, comme par exemple en réanimation. Le modèle de pneumopathie expérimentale chez le rat a été choisi pour étudier l'effet synergique d'une bêtalactamine, le céfépime, et d'un aminoside, l'amikacine, sur une souche d’Enterobacter cloacae productrice de bêtalactamase déréprimée. La 1ère et la 2ème étude ont consisté à la mise au point du modèle animal original. Il se caractérise par l'injection intra-trachéale d'un inoculum lourd en phase stationnaire, et par l'humanisation de la pharmacocinétique des antibiotiques administrés. Une synergie d'action entre la bêtalactamine et l'aminoside a été mise en évidence, avec cependant une clairance spontanée bactérienne au niveau pulmonaire rendant difficile l'interprétation des résultats. La 3ème et la 4ème étude ont permis de minimiser cette clairance spontanée de manière reproductible pendant 30 heures par l'induction d'une immunodépression a minima après injection IV d'une dose unique de cyclophosphamide. Sous ces seules conditions, l'efficacité de la bithérapie céfépime–amikacine dans le traitement d’une pneumopathie à Enterobacter cloacae producteur de céphalosporinase déréprimée a été confirmée. Ce travail montre que la mise au point d'un modèle expérimental passe nécessairement par le contrôle de tous les facteurs responsables de l'effet du médicament étudié, excepté celui que l'on souhaite évaluer.

Nosocomial pneumonia are still in 2012 a public health problem because of their morbimortality and their use of antibiotic drugs they generate, but also because the bacteria causing these infections are becoming more increasingly multiresistant to current antibiotics without new molecules are available. That is why treatment improvement, including the assessment of antibiotic combinations, is useful. This work presents, step by step, an optimization approach of experimental model, in order to improve the methodological quality and to contribute in the evaluation of antibacterial agents used in intensive care patients. Experimental pneumonia in rats was chosen to study the bactericidal activity of a combination with a betalactam, cefepime, and an aminoglycoside, amikacin, on a strain of Enterobacter cloacae producing derepressed betalactamase. The 1st and 2nd study described the development of our original animal model: high bacterial inoculum in the stationary phase of growth and humanised pharmacokinetics using uranyl nitrate-induced renal impairment. Combination of both antibiotics was synergic; however, bacterial spontaneous clearance was observed in the lungs introducing an undesirable lack of confidence in the reliability of the results. The aim of the 3rd and 4th study was to suppress the spontaneous clearance in a reproducible manner for at least 30 hours inducing an appropriate and transient leucopenic state after IV injection of a single dose of 30 mg/kg of cyclophosphamide. Under these conditions, the efficacy of cefepime-amikacin combination in the treatment of pneumonia due to Enterobacter cloacae producing derepressed cephalosporinase was confirmed. In conclusion, this work shows that before using such models, all the factors responsible for drug effect must be under control, except the one under evaluation.