Implication du système EPO/EPOR dans la croissance des glioblastomes et l'efficacité des traitements par chimiothérapie et radiothérapie : études in vitro et in vivo

Involvement of EPO/EPOR system in glioblastoma growth and efficiency of chemotherapy and radiotherapy : in vitro and in vivo studies

• Auteur / Autrice : Elodie Pérès
• Direction : Edwige Petit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médulloblastome

Anoxie cérébrale

Érythropoïétine

Radiothérapie

Chimiothérapie

Tumeurs cérébrales

Résumé

Le traitement des glioblastomes (GBM) reste à ce jour décevant. Cet échec relatif s’explique en partie par le caractère hypoxique des GBM à l’origine d’une résistance à la radiothérapie (RT) et chimiothérapie (CT). Afin de renforcer ces thérapeutiques, des thérapies adjuvantes ciblant des molécules modulées par l’hypoxie ont montré leur efficacité. Dans ce contexte, au cours de ce travail de thèse, nous avons apporté des arguments soulignant l’importance de l’érythropoïétine (EPO) et son récepteur (EPOR) dans la croissance des GBM. En effet, en inhibant l’expression et la fonctionnalité de l’EPOR sur différentes lignées cellulaires de GBM, nous avons montré l’existence d’une boucle autocrine EPO/EPOR sur les cellules de GBM et étudié in vitro et in vivo l’impact de ce système sur les cellules de GBM. In vivo, l’inhibition de l’expression de l’EPOR sur les cellules tumorales s’accompagne d’une diminution du volume tumoral associée à une augmentation de la survie des animaux par comparaison aux animaux contrôles. Nos résultats montrent également in vitro que l’inhibition de l’expression de l’EPOR induit un arrêt en phase G2/M du cycle cellulaire potentialisant la mort mitotique des cellules de GBM induite par la RT ou CT. In vivo, une stratégie associant l’extinction de l’EPOR sur les cellules de GBM et un traitement de CT réduit le volume tumoral et améliore la survie des animaux plus efficacement que la CT seule. Collectivement, les résultats de ces études précliniques soulignent l’importance de l’EPOR dans la croissance des GBM et dans leur réponse aux traitements conventionnels, suggérant que l’EPOR pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour les GBM.

To date, the therapeutic treatments of glioblastoma (GBM) are still disappointing. Hypoxia is a common feature of these brain tumors and has been identified as a major reason for a resistance to radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT). Increasing evidences show that hypoxia-induced molecules could promote tumor growth as well as drug resistance. Therefore, decreasing the expression of such molecules might improve the therapeutical outcome of GBM. In this context, our work brought arguments underlining the importance of erythropoietin (EPO) and its receptor (EPOR) in GBM growth. Indeed, by inhibiting the expression and functionality of the EPOR on different GBM cell lines, we showed the existence of an autocrine EPO / EPOR loop on these GBM cells and studied in vitro and in vivo the impact of this system on these cells. In vivo, the inhibition of EPOR expression on the tumoral cells leads to a decrease in the tumoral volume associated with an increase of animal survival by comparison to control animals. In vitro, our results show that the inhibition of EPOR expression on these cells leads to a G2/M cell cycle arrest and potentiates the mitotic death induced by RT or CT. In vivo, a strategy combining EPOR extinction on GBM cells and CT reduces the tumoral volume and improves the animal survival more successfully than CT treatment alone. Collectively, the results of these preclinical studies underline the importance of the EPOR in GBM growth and in their response to conventional therapies suggesting that inhibition of this receptor may improve such treatments.