Outils diagnostique et thérapeutique innovants de la dysfonction vasculaire au cours des maladies artérielles périphériques.

• Auteur / Autrice : Gabrielle Sarlon-Bartoli
• Direction : Florence Sabatier-Malaterre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie vasculaire
• Date : Soutenance le 21/11/2012
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Pierre-Edouard Magnan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique cellulaire

Athérosclérose

Mots clés libres

Athérosclérose

Microparticule leucocytaire

Plaque carotidienne instable

Thérapie cellulaire

Ischémie critique

Atherosclerosis

Leukocyte microparticle

Unstable carotid plaque, cell therapy, critical limb ischemia

Résumé

Les maladies artérielles périphériques athéromateuses sont graves : l'atteinte des troncs supra-aortiques est à risque d'accident vasculaire cérébral et l'atteinte des artères des membres inférieurs est à risque d'amputation et de décès cardiovasculaire. Le développement de stratégies innovantes capables d'optimiser le diagnostic précoce et le traitement de ces maladies est un enjeu considérable.Nous montrons une corrélation entre deux biomarqueurs inflammatoires, les microparticules leucocytaires (MPL) et la lipoprotéine phospholipase A2, et l'instabilité de la plaque carotidienne définie histologiquement, dans une population de patients porteurs d'une sténose carotidienne serrée. Les MPL sont élevées de façon significative et indépendante y compris chez les patients asymptomatiques porteurs d'une sténose carotidienne serrée instable. Ainsi, le taux circulant de MPL aider à sélectionner les meilleurs candidats à une chirurgie carotidienne préventive parmi les patients ayant une sténose carotidienne serrée asymptomatique. Deuxièmement, nous montrons que l'administration ex vivo d'érythropoïétine (EPO) améliore les capacités proangiogéniques des progéniteurs endothéliaux circulants tardifs in vitro et in vivo sur un modèle d'ischémie de patte de souris nude. Ces effets semblent médiés par la sous-unité CD131 du récepteur à l'EPO. Si ces résultats se confirment chez l'homme, l'EPO pourrait être utilisée pour améliorer les capacités de revascularisation des progéniteurs endothéliaux circulants tardifs circulants humains avant réinjection autologue comme produit de thérapie cellulaire chez des patients atteints d'ischémie critique des membres inférieurs.

Atherosclerotic peripheral arterial diseases are frequent and severe. They undertake the functional and vital prognosis of patients: lesions of supra-aortic trunks are at risk of stroke and lesions of lower limb arteries are at risk of amputation and cardiovascular death. The development of innovative strategies that optimize early diagnosis and therapeutic management of these diseases is thus a considerable challenge.In this work, we show a correlation between inflammatory biomarkers, leukocyte microparticles and lipoprotein phospholipase A2, and carotid plaque instability defined histologically, in a population of patients with tight carotid stenosis with or without neurological symptoms. Leukocyte microparticles are elevated significantly and independently including asymptomatic patients with tight unstable carotid stenosis. Thus, the circulating levels of leukocyte microparticles could be a tool in the future to select the best candidates for carotid surgery among patients with asymptomatic carotid stenosis tight.Second, we show that ex vivo administration of erythropoietin improves the proangiogenic capacity of late circulating endothelial progenitor in vitro and in vivo in a mouse model of hindlimb ischemia. These effects appear mediated by CD131 subunit of the receptor for erythropoietin. If these results are confirmed in humans, erythropoietin could be used to improve the revascularization capacity of late circulating endothelial progenitor before reinjection as autologous cell therapy product in patients with critical ischemia of the lower limbs.