Pathogenèse de l’infection par le virus Nipah

Pathogenesis of Nipah virus infection

• Auteur / Autrice : Cyrille Mathieu
• Direction : Branka Horvat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Virologie. Infectiologie
• Date : Soutenance le 15/12/2011
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Fédératif de Recherche Lyon-Est
• Jury : Président / Présidente : Joël Lachuer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sonia Longhi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Gonzalez-Dunia, Dominique Garcin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interférons

Chimiokines

Héparines

Héparane sulfate

Virus Nipah

Mots clés libres

Virus Nipah

Dissémination virale

Héparanes sulfates

Héparine

Traitement

NiV C

Chimiokines

Interféron

Nipah virus

Viral dissemination

Heparan sulfates

Heparin

Treatment

NiV C

Chemokines

Interferon

Résumé

Le virus Nipah (NiV) est un Paramyxovirus zoonotique hautement pathogène, porté par les chauves-souris frugivores, qui a émergé en 1998 en Malaisie. Les épidémies liées à ce virus encéphalitogène continuent de se succéder en Inde et au Bangladesh avec une mortalité pouvant dépasser les 90%. Devant l’absence de traitement et de vaccin, le NiV a été placé parmi les pathogènes de classe 4 requérant le plus haut niveau de biosécurité pour sa manipulation. L’étude des interactions entre le virus et les cellules du sang nous a permis de montrer que le NiV utilise les héparanes sulfates présents sur les leucocytes pour s’accrocher et se disséminer dans l’organisme et atteindre les cellules endothéliales. L’héparine inhibe ce processus ainsi que l’infection in vitro et in vivo mettant en avant une perspective de traitement applicable dans les pays émergents. Par ailleurs, l’analyse transcriptomique des cellules endothéliales infectées par le NiV a révélé l’implication de chimiokines dans la pathogenèse. CXCL10 apparaît en effet comme un marqueur voir une cible dans le cadre du développement de l’encéphalite virale, et l’interféron type 1 comme l’un des facteurs essentiels de la résistance des souris au NiV. Enfin, j’ai montré que la protéine non structurale C du NiV joue un rôle essentiel dans sa virulence, en atténuant la réponse interféron, en perturbant la réponse chimiokine lors de l’infection et en intervenant dans le maintien de la balance génome / antigénome lors du cycle réplicatif viral. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de la pathogenèse du NiV et ouvrent de nouvelles perspectives de traitement contre ce virus zoonotique très dangereux pour l’homme

Nipah virus (NiV) is a highly pathogenic zoonotic Paramyxovirus that emerged in 1998 in Malaysia from frugivorous bats. The outbreaks of this encephalitic virus still occur annually in India and Bangladesh with the mortality rate reaching up to 90%. The lack of an effective vaccine or treatment limits experimentation with live virus to specially equipped BioSafety Level 4 laboratories. Studies of the interaction between the virus and blood cells revealed that NiV uses Heparan sulfates to stick on the surface of leukocytes for its dissemination within the host and reach endothelial cells. Heparin provided de possibility to inhibit this mechanism of transinfection, such as the infection in vitro and in vivo, opening new perspectives of low cost treatment for emerging countries. Then, transcriptomic analysis of NiV infected endothelial cells revealed the importance of cytokine in the pathogenesis. While CXCL10 appears as a good marker of encephalitis, interferon type 1 explains why mice are resistant to the infection with NiV. Finally, we show the essential role of the non structural C protein of NiV in its virulence, by limiting the interferon response, unbalancing the chemokine response during the infection and through the regulation of the genomic/antigenomic balance during the viral replication cycle. These results shed new light on NiV related pathogenesis and open new perspectives of treatment against this highly lethal zoonotic virus