Coordination of neuronal proliferation and migration during corticogenesis : role of p27kip1

by Élodie Gautier

Doctoral thesis in Biologie moléculaire, intégrative et cellulaire

Under the supervision of Colette Dehay.

defended on 09-12-2011

in Lyon 1 , under the authority of École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , in a partnership with Institut Cellule Souche et Cerveau (Bron) (laboratoire) and Institut cellule souche et cerveau (laboratoire) .

Thesis committee President: Germain Gillet.

Thesis committee members: Laurent Nguyen, Henry Kennedy.

Examiners: Sonia Garel, Zoltán Molnár.

  • Abstract

    Cortical cytoarchitecture relies on the spatiotemporal coordination of neuronal production rate, precursors cell-cycle control and neuronal radial migration towards the cortical plate. In the primate, area 17 supragranular layers are more developed than in area 18, due to higher proliferation and neuronal production rates in area 17 between E77-80. Two-photon videomicroscopy observations on cortical organotypic slices revealed that radial migration is faster in area 17 than 18. This indicates that area-specific variations of proliferation and migration rates are congruent during corticogenesis. The study of molecular mechanisms underlying the coordinated regulation of proliferation and migration focused on the cell-cycle regulator p27kip1, which promotes migration, via inhibition of the Rhoa GTPase by its C-terminal domain. This p27 dual function could play a major role during the Interkinetic Nuclear Migration (INM) performed by cortical precursor cells from the ventricular zone, in synchrony with the cell-cycle phases. Mutant forms of p27 or shRNA were electroporated into neuroblasts of E14-15 mice embryos. Two-photon videomicroscopy observations on organotypic slices revealed that p27 affects INM, promotes differentiative divisions and neuronal radial migration, though its C-terminal domain. P27 is thus part of a molecular network which finely tunes, in an area-specific manner, the successive rounds of divisions of precursor, as well as the migratory behavior of the newborn neurons

  • Alternative Title

    Coordination de la prolifération et de la migration neuronale par p27kip1 au cours de la corticogénèse

  • Abstract

    La cytoarchitecture du néocortex repose sur la coordination spatiotemporelle des taux de production des neurones ‐via la régulation du cycle cellulaire de leurs progéniteurs‐ et de leur migration radiale vers la surface corticale. Chez le primate, les couches supragranulaires de l'aire 17 sont plus développées que celles de l'aire 18, conséquence d'une prolifération et d'une production neuronale accrues dans l'aire 17 à E77‐80. Des observations en vidéomicroscopie bi‐photonique, sur tranches organotypiques de cortex, révèlent que la migration radiale est plus rapide dans l'aire 17. Les variations aire‐spécifiques des taux de prolifération et de migration neuronale sont donc congruentes. L'étude des mécanismes moléculaires qui sous‐tendent la régulation coordonnée de la prolifération et de la migration est centrée sur le régulateur du cycle cellulaire p27kip1, qui via son domaine C‐terminal promeut la migration en inhibant la GTPase RhoA. Ce rôle pléiotrope de p27 a été exploré dans la migration nucléaire intercinétique (INM) qu'effectuent les précurseurs de la zone ventriculaire corticale, en synchronie avec les phases du cycle cellulaire. Des formes mutantes de p27 ou des shRNA ont été électroporés spécifiquement dans les neuroblastes d'embryons murins à E14‐15. Des observations en vidéomicroscopie bi‐photonique sur tranches organotypiques révèlent que le domaine C-terminal de p27 affecte l'INM, promeut les décisions différenciatives et la migration radiale. P27 se place donc au sein d'un réseau moléculaire contrôlant conjointement, et de façon aire-spécifique, les divisions successives des précurseurs corticaux, ainsi que la migration des neurones qui en sont issus

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