Développement de 3-[18F]fluoropipéridines pour la visualisation des récepteurs NMDA de sous-type NR2B par tomographie par émission de positons

Development of 3-[18F]fluoropiperidines to visualize the NR2B NMDA receptors by positron emission tomography

• Auteur / Autrice : Radouane Koudih
• Direction : Franck Sobrio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse organique

Produits radiopharmaceutiques

Radiochimie

Pipéridine

Récepteurs NMDA

Fluor -- Composés

Tomographie par émission

Résumé

L’imagerie par Tomographie par Emission de Positons (TEP) des récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA) de sous-type NR2B permettrait de comprendre leurs implications dans les processus physiopathologiques tels que les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux ou la douleur. Nous avons développé trois antagonistes marqués au fluor-18 pour la visualisation des ces récepteurs par imagerie TEP. Tout d’abord nous avons réalisé la synthèse multi-étapes des précurseurs de marquage et des composés de référence. Le marquage au fluor-18 a été réalisé en une seule étape par substitution nucléophile à partir des précurseurs de marquage mésylates. L’évaluation in vitro a montré une grande affinité et sélectivité de ces radiotraceurs pour le sous-type NR2B. L’étude in vivo a montré une bonne stabilité plasmatique mais une faible captation cérébrale. Nous avons également étudié la méthodologie de marquage de différentes 3-[18F]fluoropipéridines substituées afin de généraliser cette méthode pour le développement de nouveaux radiopharmaceutiques marqués au fluor-18 comportant une pipéridine.

The imaging of the NR2B subtype of N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptors would permit to understand their involvement in the physiopathological processes as neurodegenerative diseases, stroke or pain. We have developed three antagonists labelled with fluorine-18 to visualize the NR2B NMDA receptors by Positron Emission Tomography (PET). First, we have developed the multistep synthesis of the labelling precursors and reference compounds. The labelling with fluorine-18 was achieved in one step from the mesylate labelling precursors. The in vitro studies showed a high affinity and selectivity of the three radiotracers for the NR2B subtype. The in vivo evaluation showed a good plasmatic stability but a weak brain uptake. We have also studied the labelling with fluorine-18 of substituted 3-[18F]fluoropiperidines for the use of this method in the development of new radiopharmaceuticals containing piperidine pattern.