Rôle des hémidesmosomes dans le pouvoir anti-invasif du récepteur de somatostatine sst2, dans le cancer du pancréas

Hemidesmosomes involvement in sst2 somatostatin receptor anti-invasive effect in pancreatic cancer

• Auteur / Autrice : Séverine Laval
• Direction : Christiane Susini, Corinne Bousquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pancréas

Cancer -- Caractère envahissant

Somatostatine

Hémidesmosomes

Mots clés libres

Récepteur de somatostatine sst2

Invasion tumorale

Hémidesmosomes

Intégrine Alpha6 BetA4

Cancer du pancréas

Résumé

Le cancer du pancréas est un cancer très agressif, caractérisé par une invasion précoce. Les hémidesmosomes (HDs) assurent l'ancrage des cellules épithéliales sur la lame-basale (LB) et sont perdus dans de nombreux carcinomes, favorisant le détachement des cellules cancéreuses de la LB et l'invasion. Nous avons décrit la présence, au niveau de l'épithélium pancréatique, d'HDs de type I, comprenant l'intégrine a6ß4 et la protéine BP180. Nous avons également démontré que la perte des HDs dans les cellules cancéreuses pancréatiques stimule l'invasion tumorale, et identifié certains mécanismes impliqués. Nous avons montré que l'activation de la PI3K, et de son effecteur MMP9, entraîne le clivage de BP180, induisant un désassemblage des HDs, associé à la phosphorylation sur tyrosine de la sous-unité ß4 et la délocalisation de l'intégrine a6ß4 vers des structures de migration, où elle stimule l'invasion tumorale, en activant le facteur pro-invasif S100A4. L'équipe a montré que le récepteur de somatostatine sst2, perdu dans 90% des cancers pancréatiques, agit comme un suppresseur de tumeur pour ce type de cancer. Nous avons montré que la réexpression de sst2, dans les cellules cancéreuses pancréatiques, induit le réassemblage des HDs en inhibant la voie PI3K/MMP-9 et le clivage de BP180. Ceci s'accompagne de la déphosphorylation de la sous-unité ß4 et de l'augmentation d'expression des protéines hémidesmosomales. Enfin, nous avons prouvé que le rétablissement des HDs dans les cellules cancéreuses pancréatiques représente un mécanisme efficace de réversion d'un phénotype cancéreux invasif vers un phénotype de cellules stationnaires non-invasives, in vitro et in vivo.

Pancreatic adenocarcinoma is a highly aggressive disease, due to a rapid invasion. Hemidesmosomes (HDs) anchor epithelial cells to the basement membrane and are frequently lost in carcinoma leading to epithelial cell detachment from the basement membrane and tumor invasion. We report the presence of mature type-1 hemidesmosomal structures, comprising integrin a6ß4 and BP180, in the human pancreatic epithelium. Importantly, we provide molecular evidences that disruption of these structures promotes pancreatic cancer cell invasion. Underlying mechanisms involve the cleavage of BP180, which is PI3K- and MMP-9-dependent. This cleavage results in hemidesmosomes breakdown, associated with the tyrosine-phosphorylation and delocalisation of the integrin a6ß4 to the leading edges of migrating cells where it paradoxically promotes pro-invasive signals through S100A4 activation. We have introduced the proof of concept that re-introducing sst2, whose expression is lost in 90% of pancreatic cancers, into human pancreatic cancer cells, inhibits tumor progression and metastasis. We demonstrated that sst2 re-introduction into human pancreatic cancer cells induces hemidesmosomes reassembly, by inhibiting the PI3K/MMP-9 pathway and the subsequent cleavage of BP180. This is also accompanied by the ß4 subunit tyrosine-dephosphorylation and the up-regulation of the hemidesmosomal proteins expression. Finally, we demonstrated that forcing hemidesmosomes reassembly, by expressing sst2 in pancreatic cancer cells, is an efficient and original mechanism to revert cancer cell pro-migratory and pro-invasive phenotype, in vitro as well as in vivo.