Nouvelles stratégie de vaccination génétique et modèles d'étude pour le développement d'un vaccin contre le virus de l'hépatite C

Novel genetic vaccination strategy and animal models used for the development of hepatitis C virus vaccine

• Auteur / Autrice : Delphine Desjardins
• Direction : David Klatzmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Vaccination génétique

PlasmoVLPs

Pseudo-particules virales

Rétrovirus

Virus de l'hépatite C

Modèles animaux

Résumé

Le développement de vaccins contre les virus responsables d’infections chroniques tels le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus de l’immunodéficience humaine représente un réel défi à l’heure actuelle. De nouvelles stratégies vaccinales capables d’induire simultanément des réponses immunes cellulaires fortes et des réponses anticorps neutralisantes doivent être développées afin de générer des vaccins efficaces contre ces virus. L’expérience vaccinale chez l’homme et les observations expérimentales révèlent que la forme particulaire des antigènes est la meilleure forme d’immunisation possible. Nous avons ainsi développé une stratégie vaccinale innovante dite « plasmoVLP » qui combine les avantages de la vaccination ADN à ceux de la vaccination par les pseudo-particules virales (les « VLPs » pour « virus-like particles »). Les plasmoVLPs sont des plasmides qui, après injection, aboutissent à la production in situ de pseudo-particules virales véhiculant des antigènes d’intérêt. Nous avons démontré que les plasmoVLPs induisent une immunité antivirale protectrice contre un virus leucémogène murin, contrairement à des vecteurs contrôles prévenant la formation des pseudo-particules virales. L’utilisation de pseudo-particules virales recombinantes comme plateforme antigénique pour des antigènes modèles nous a également permis de montrer les avantages de la stratégie plasmoVLP aussi bien pour la génération des réponses immunes cellulaires que des réponses anticorps neutralisantes. La possibilité de pseudotypage des pseudo-particules virales par les glycoprotéines d’enveloppe du VHC nous a permis de développer l’utilisation des plasmoVLPs pour la vaccination contre ce virus. L’ensemble de nos études vaccinales réalisées dans des modèles d’étude murins démontre l’importance de la formulation particulaire des antigènes pour la génération d’une immunité cellulaire anti-VHC efficace et protectrice. Nous avons par ailleurs intégré les plasmoVLPs dans une approche vaccinale de type prime-boost hétérologue où des vecteurs adénoviraux sont utilisés pour la primo-immunisation et les plasmoVLPs en rappel. Au regard de l’efficacité vaccinale de cette stratégie, nous pensons que notre approche offre des perspectives nouvelles pour le développement d’un vaccin contre le VHC. Enfin, soucieux de répondre aux problèmes posés par la différence d’immunogénicité observée pour les nouveaux candidats vaccins dans les études précliniques et cliniques, nous avons évalué la possibilité d’utiliser un modèle de souris humanisées comme outil prédictif des réponses immunes vaccinales humaines. Nos données actuelles soulèvent de nombreuses questions quant à l’utilisation de ce modèle pour l’évaluation de l’immunogénicité des candidats vaccins.