Implication de la biogenèse des ribosomes dans la tumorigenèse

Implication of ribosome biogenesis in tumor progression

• Auteur / Autrice : Stéphane Belin
• Direction : Jean-Jacques Diaz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 14/12/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique moléculaire et cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Charles Dumontet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Micheline Fromont-Racine, François Morlé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Emmanuel Gleizes, Denis Lafontaine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Méthylation

ARN ribosomiques

Ribosomes

Mots clés libres

Ribosomes

ARNr

Méthylation

Cancer

Traduction

IRES

Ribosome

RRNA

Methylation

Cancer

Translation

IRES

Résumé

Il est maintenant clairement établi que la biogenèse des ribosomes est l’un des nombreux processus cellulaires qui voit sa régulation profondément modifiée au cours de la transformation cellulaire.Toutefois, si il est bien décrit que le taux synthèse des ribosomes est augmenté au cours du processus tumoral, de plus en plus de données suggèrent que les étapes posttranscriptionnelles peuvent aussi être altérées. Dans ce contexte biologique, les objectifs de cette thèse sont de déterminer si : i) la maturation de l’ARNr est altérée en plus de l’augmentation de sa synthèse ; ii) cette altération peut conduire à la synthèse de ribosomes modifiés dont la fonction est altérée ; iii) ces modifications participent directement à la dérégulation traductionnelle observée dans les cellules cancéreuses. Pour cela, nous avons étudié les principales étapes de la biogenèse des ribosomes ainsi que la composition des ribosomes et leurs capacités fonctionnelles dans différents modèles de progression et/ou d’agressivité tumorale. Les résultats obtenus montrent qu’en plus de l’augmentation du taux de synthèse des ribosomes, les étapes post-transcriptionnelles sont modifiées, en particuliers le niveau de méthylation de l’ARNr. Ces modifications sont associées à des défauts importants de traduction (saut de codon stop, incorporation erronée des acide-amines) et particulièrement à une augmentation de la traduction IRES-dépendante de facteur clefs de la tumorigénèse. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que les modifications de la biogenèse des ribosomes pourraient être une étape clef de la cancérogenèse, en modifiant les capacités traductionnelles des ribosomes cytoplasmiques

Ribosome biogenesis is a fundamental and extremely complex cell process. In mammals, ribosome synthesis coordinates the assembly of 80 proteins and 4 rRNA to form the two ribosomal sub-units. The maturation of the ribosome is a multi-step post-transcriptional process essential to obtain functional ribosomes. It is now well demonstrated that ribosome biogenesis and its regulation is altered during transformation process. However, if the increase of ribosome synthesis in cancer cell is well documented, there are numerous recent data suggesting that post-transcriptional steps could also be altered. In this biological context, the objectives of my Ph.D were to determine if: i) the maturation of rRNA is altered during the increase of ribosome synthesis; ii) these alterations could modify the ribosomes and alter their function and iii) these modifications directly participate to the deregulation of translation observed in cancer cells. We have explored the major steps of ribosome biogenesis as well as the structure of the cytoplasmic ribosomes and their functional capacity in different cellular models of tumor progression and/or aggressively. The results obtained show that in addition of the increase of the level of ribosome synthesis, post-transcriptional modifications are altered, particularly the level of rRNA methylation. These modifications are associated with strong defect of translation (stop codon bypass, misincorporation of amino-acid) and an increase of the IRES-dependant translation of important factors playing a crucial role in tumorigenesis. These results suggest that modifications of ribosome biogenesis could be a key step of cancer cell transformation