Conséquences fonctionnelles d'une lésion de la boucle entorhino-hippocampique : Application à l'épilepsie temporale et à la schizophrénie

Functionnal consequences of a lesion of the entorhino-hippocampal loopConséquences fonctionnelles d'une lésion de la boucle entorhino-hippocampique : Application to temporal lobe epilepsy and schizophrenia

• Auteur / Autrice : Jennifer François
• Direction : Astrid Nehlig
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacologie clinique

Thérapeutique expérimentale

Schizophrénie

Physiopathologie

Épilepsie temporale

Lésions et blessures

Hippocampe (anatomie)

Résumé

L’épilepsie temporale (ELT) et la schizophrénie sont deux pathologies associées à une agression cérébrale précoce suivie d’une phase de latence sans manifestation clinique avant l’apparition des symptômes de la pathologie. L’ELT se caractérise par des dommages dans l’hippocampe et les autres structures mésiotemporales mis en place à la suite de l’agression cérébrale initiale et aboutissant à la formation d’un circuit hyperexcitable. Les traitements actuels agissent en supprimant les crises mais l’ELT est fréquemment pharmacorésistante. L’enjeu est de développer des molécules capables de modifier le développement de l’épilepsie chronique ou au moins d’en diminuer la sévérité. Pour cela la compréhension des mécanismes impliqués dans la mise en place de la maladie est nécessaire. Le modèle lithium-pilocarpine reproduit les principales caractéristiques de la maladie humaine. Les propriétés neuroprotectrices et antiépileptogènes d’une bithérapie (topiramate+diazepam) et du carisbamate ont été testées dans ce modèle. Nos résultats montrent que le carisbamate, contrairement à la bithérapie, permet de protéger l’ensemble des structures du circuit épileptique et de retarder voire d’abolir l’apparition des crises motrices récurrentes, montrant ainsi qu’il est possible de modifier la pathologie chronique en agissant après une agression cérébrale initiale. La schizophrénie se caractérise par des symptômes positifs, négatifs et des troubles cognitifs. Elle résulterait d’une perturbation précoce du développement cérébral impliquant des facteurs génétiques et environnementaux et aboutissant à une dysconnexion fonctionnelle entre les aires cérébrales. Les traitements actuels agissent majoritairement sur la symptomatologie positive. La clarification des mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans l’apparition et l’expression des symptômes pourrait donc permettre de révéler de nouvelles voies thérapeutiques. Une lésion de l’hippocampe ventral chez le rat à 7 jours postnatals semble être un modèle adapté pour l’étude de la schizophrénie. Nous avons étudié les perturbations du métabolisme cérébral chez ces rats, avant et après la puberté et à l’âge adulte ainsi que les perturbations du système GABAergique chez les rats adultes. Nos résultats montrent une perturbation de la fonction cérébrale bien avant l’apparition des symptômes et une diminution étendue de l’enzyme de synthèse du GABA associée à une diminution spécifique des interneurones exprimant la parvalbumine au niveau du cortex préfrontal et de l’hippocampe. Les résultats de cette thèse contribuent à l’identification des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la mise en place de ces deux pathologies, pouvant à terme ouvrir de nouvelles voies de recherche qui permettront d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.

Temporal lobe epilepsy (TLE) and schizophrenia are characterized by an initial precipitating brain injury followed by a latent phase with no clinical signs before the occurence of the symptoms. TLE is characterized by damages in the hippocampus and other mesiotemporal structures induced by the initial injury and leading to the formation of a hyperexcitable circuit. Treatments are focused on suppressing seizures but are never able to modify the development or severity of the chronic pathology. One goal is therefore to develop new molecules with antiepileptogenic properties. Thus it is necessary to understand the mechanisms involved in the development of chronic TLE. The lithium-pilocarpine model reproduces the characteristic features of the human pathology. We tested in this model the neuroprotective and antiepileptogenic properties of a bitherapy (Topiramate+Diazepam) and of carisbamate. Our results showed that, carisbamate, contrary to the bitherapy, was able to protect all structures of the epileptic circuit and prevented or delayed the occurrence of spontaneous motor seizures suggesting that it is possible to modify the development and severity of the chronic pathology by acting after the initial brain injury. Schizophrenia is characterized by positive and negative symptoms and cognitive problems. The major hypothesis concerning the etiology of schizophrenia considers that genetic and environmental factors alter early brain development leading to functional disconnection of brain areas. Treatments act mainly on positive symptoms. Identification of structures and mechanisms involved in the development and physiopathology of schizophrenia may lead to new therapeutic strategies. A lesion of the ventral hippocampus in rats at postnatal day 7 is considered as a heuristic model of schizophrenia. We studied the perturbations of basal brain metabolism in these rats before and after puberty and at adulthood. We also studied the modifications of the GABAergic system in adult rats. Our results showed perturbations of brain function that were observed before the onset of symptoms, a widespread decrease of the enzyme for the synthesis of GABA and a selective decrease in interneurons containing parvalbumin in the hippocampus and prefrontal cortex. Altogether, these results contribute to the characterization of the physiopathological mechanisms involved in the development of these two pathologies and might help to identify new therapeutic targets.