Cholestérol et maladie d'Alzhiemer : le rôle de la cholestérol 24-hydroxylase

Cholesterol et alzheimer disease : the role of the cholesterol 24-hydroxylase

• Auteur / Autrice : Eloïse Hudry
• Direction : Nathalie Cartier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie génétique

Hydroxycholestérols

Maladie d'Alzheimer

Maladies neurodégénératives

Cholestérol

Cholestérol -- Métabolisme

Résumé

La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par la présence d'agrégats de peptides amyloïdes β (Aβ) issus du clivage de la protéine APP par les β- et y-secrétases. Plusieurs études ont mis en évidence des connexions entre la MA et le métabolisme lipidique. Dans le cerveau, l'excès de cholestérol est exporté via sa conversion en 24S-hydroxycholestérol, une étape contrôlée par la cholestérol 24S-hydroxylase. Nous avons étudié les conséquences de la modulation de l'activité de la cholestérol-24-hydroxylase sur les manifestations de la pathologie dans le modèle murin APP23. Nos résultats suggèrent que la surexpression de la cholestérol 24-hydroxylase, via une approche de transfert intracérébral de gène, présente un intérêt thérapeutique dans le cadre de la MA. En revanche, son inhibition est toxique et augmente la production des peptides Aβ. La modulation de l'activité de la cholestérol 24-hydroxylase pourrait donc jouer un rôle, bénéfique ou délétère, sur la maladie d'Alzheimer.

Alzheimer disease (AD) is characterized by the presence of extracellular amyloid β (Aβ) deposits. Aβ peptides are produced through the successive cleavage of APP by β- and y-secretases. Several studies have demonstrated a clear link between AD and lipid metabolism. In the brain, cholesterol in excess can only be exported as 24S-hydroxycholesterol, this conversion being controlled by the cholesterol 24-hydroxylase. We studied the effects of the modulations of the cholesterol 24-hydroxylase activity in the APP23 mice, an AD mouse model. Our results suggest that the overexpression of the cholesterol 24-hydroxylase (though intracerebral gene transfer) may be a valuable therapeutic strategy for AD. On the contrary, its inhibition seems toxic and increases the production of Aβ peptides. A change of cholesterol 24-hydroxylase activity is therefore able to play a beneficial or noxious role on AEX