Approche ex vivo de l'absorption percutanée de neurotoxiques organophosphorés : implication dans le développement de nouveaux dispositifs protecteurs et décontaminants de la peau

by Virginie Vallet

Doctoral thesis in Toxicologie cutanée

Under the supervision of Isabelle Boudry and Guy Lallement.

defended on 2008

in Lyon 1 .

Alternative Title

Percutaneous absorption of organophosphorus nerve agents by ex vivo method. Involvement in the design of new topical skin protectant and decontaminant systems

Abstract

Organophosphorus nerve agents (NAs) still represent a potential hazard not only to militaries but also to civilian populations. Such compounds are highly toxic, able to penetrate the organism in liquid form via the percutaneous route. Therefore, preventing skin penetration is crucial to people potentially exposed to NAs. Efficiency of such protectant or decontaminant skin systems is assessed by their impact on percutaneous absorption kinetics. Due to their toxicity, experiments on human beings prove ethically untenable and so ex vivo skin absorption measurements offer good alternatives. Among the different experimental skin models used to study the percutaneous penetration of organophosphorus compounds (OPs), in a first step we retained the four followings: abdominal human and pig ear, full- or split- thickness skins. Secondly, the relevance of these skin models was evaluated by determining and comparing the percutaneous absorption of diisopropylfluorophosphate (DFP), paraoxon (POX) and demeton-S-methyl (DSM) (potential OP simulants of NAs) and tabun (GA), soman (GD) and VX (NAs). Characterization of the VX toxicokinetic parameters demonstrated that DSM applied on pig ear full-thickness skin was the most appropriate model to mimic the skin permeation for VX. On the other hand, permeation studies on GA and GD did not allow us to conclude that pig ear full-thickness skin model and DFP were appropriate to simulate GA and GD skin penetration. Finally, preliminary studies with parathion (PA) confirmed that human skin grafted onto nude mouse was relevant to model in vivo NA percutaneous absorption

keywords

• Agents neurotoxiques

Abstract

Extrêmement toxiques et relativement peu volatils dans des conditions atmosphériques normales, les neurotoxiques organophosphorés (NOPs) peuvent pénétrer la peau sous forme liquide et exercer leurs effets délétères. Ainsi, le développement de dispositifs protecteurs ou décontaminants cutanés vis-à-vis de ces agents est d’un intérêt majeur pour les armées et la sécurité civile. La détermination de l’efficacité de tels dispositifs passe par l’étude de leur influence sur la pénétration percutanée des NOPs. La toxicité de ces composés excluant toute étude sur volontaires humains, notre premier objectif a consisté à choisir et mettre en œuvre, une approche expérimentale ex vivo permettant de modéliser l’absorption percutanée des NOPs. Une revue bibliographique nous a permis de retenir quatre modèles : explants d’oreille de porc et d’abdomen humain, entiers et dermatomés. Par la suite, la validité des modèles a été évaluée par l’étude de l’absorption percutanée de simili potentiels des NOPs : diisopropylfluorophosphate (DFP), déméton-S-méthyle (DSM) et paraoxon (POX) et de NOPs : VX, soman (GD) et tabun (GA). La caractérisation de l’absorption percutanée du VX ex vivo a confirmé la prédictibilité du DSM et de la peau d’oreille de porc entière pour modéliser l’absorption percutanée du VX. En revanche, l’étude de l’absorption percutanée du GD et du GA ne nous a pas permis de conclure sur la pertinence d’un modèle ni sur la validité du DFP comme simili des agents G. Dans une ultime étape, des études préliminaires réalisées avec le parathion (PA) a démontré la prédictibilité de la peau humaine greffée sur souris athymique pour modéliser l’absorption percutanée des NOPs in vivo