Rôle du complément dans la réponse immunitaire : activation de C3 par le virus de la rougeole et réponse immunitaire adaptative chez un déficit humain en C3

Role of the complement in the immune response : C3 activation by measles virus and defect of the adaptative immune response in a human C3 deficit

• Auteur / Autrice : Arije Ghannam
• Direction : Denis Gerlier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réponse immunitaire

Virus de la rougeole

Résumé

Le complément est un composant soluble de l’immunité innée, dans le quel C3 joue un rôle central. C3 se fixe de manière covalente sur toute surface activatrice rencontrée en les marquant de manière indélébile. Cette étiquette C3 est alors reconnue par des cellules du système immunitaire pour accroître la vitesse de capture du pathogène et pour amplifier la réponse immunitaire adaptative. La glycoprotéine F du virus de la rougeole active la voie alterne du complément. L’observation originale de microdomaines membranaires apparentés aux radeaux membranaires, mais de haute densité, appelés HR, nous a permis d’établir une distribution distincte des deux régulateurs de l’activation du complément CD55 et CD46 et de la protéine F à la surface cellulaire. D’après l’étude de protéines F mutées et/ou tronquées, la localisation de F, en particulier sous sa forme précurseur F0, dans la fraction HR, qui est appauvrie en CD55 et CD46, pourrait être responsable de l’échappement aux deux protéines régulatrices du complément CD46 et CD55. Un nouveau déficit de C3 double hétérozygote (OMIM 120700) a été identifié chez un patient souffrant d’infections récurrentes à pyogènes avec un niveau de C3 inférieur à la limite de détection. L’anomalie moléculaire est l’association d’un allèle paternel de C3 avec une mutation faux-sens c. 1648T>C (p. Ser550Pro) avec un allèle maternel non exprimé. Ce déficit en C3 est associé avec les anomalies suivantes: faible maturation des cellules dendritiques, absence en cellules B mémoires circulantes et incapacité des cellules T CD4+ à se différencier en cTreg de type 1. Nos observations suggèrent fortement que chez l’homme, C3 remplit des rôles stratégiques dans le développement et la mise en jeu de l’immunité adaptative

The complement is a soluble component of the innate immunity, with C3 playing a central role. C3 covalently bind to any activating surface resulting in its permanent labelling. The C3 tag is then recognised by multiple cells of the immune system to ensure increased uptake and co-stimulation of the adaptive immunity. The measles virus (MeV) fusion F protein activates the alternative. The original observation of cold detergent resistant membranes sedimenting at a higher density than the membrane rafts lead us to analyse the respective distribution of F, CD46 and C55 molecules in what we call heavy rafts (HR) and in the classical low density membrane rafts (R). The correlation of F proteins association with HR fraction and the C3b deposition argue for HR-type microdomains to be a site highly favourable for the uncontrolled activation of the alternative pathway in the absence of CD46 and CD55 in close vicinity. A new heterozygous C3 deficit (OMIM 120700) was identified in a 2-year-old male suffering from pyogenic infections with undetectable CH50 and C3 values. The molecular abnormality associate a paternal allele with the missense mutation c. 1648T>C (p. Ser550Pro) and an apparently null maternal allele. This C3 deficit is associated with the following defects: low maturation of dendritic cells, lack of circulating memory B cells and inability of CD4 + T cells to differentiate into cTreg type 1