Thèse soutenue

Variants d'histones H2BFWT et macroH2A1: de la structure à la fonction épigénétique

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Auteur / Autrice : Matthieu Boulard
Direction : Stefan Dimitrov
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les eucaryotes expriment des variants d'histones non-alléliques en faible quantité en plus des histones conventionnels. De récentes données ont montré que ces variants d'histones sont impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires dont la réparation de l'ADN, la ségrégation des chromosomes ou encore le contrôle de la transcription. L'objectif de cette étude est d'améliorer la compréhension du rôle biologique des variants d'histones. Les travaux rapportés dans ce manuscrit abordent plus spécifiquement la fonction de deux variants: H2BFWT, qui joue un rôle dans la spermatogenèse chez l'homme; et macroH2A1 qui semble impliqué dans la répression transcriptionnelle. Nous avons montré que malgré sa grande divergence avec H2B, l'incorporation de H2BFWT ne modifie pas la structure globale du nucléosome. Néanmoins, contrairement à l'histone somatique H2B, H2BFWT n'a pas la capacité de recruter les facteurs d'assemblage du chromosome et n'est pas requis pour la condensation du chromosome mitotique. Cette différence de comportement vis-à-vis de l'assemblage des chromosomes suggère que H2BFWT pourrait être impliqué dans l'architecture de structure d'ordre supérieur de la chromatine. Dans le but d'élucider le rôle biologique de macroH2A1 in vivo, nous avons généré une lignée de souris invalidées pour macroH2A1. Malgré l'abondance des investigations portant sur macroH2A1, sa fonction reste inconnue. MacroH2A1 a la particularité d'être trois fois plus grand que H2A, il comporte ainsi une extension C-terminale de fonction inconnue. Initialement macroH2A1 avait été décrit comme principalement localisé sur le chromosome X inactif. La signification biologique de cet enrichissement n'est pas comprise. In vitro, la présence de macroH2A1 interfère avec la transcription. De récentes études ont montré que certaines séquences d'ADN méthylées, incluant les gènes soumis à l'empreinte et les rétrotransposons sont enrichies en nucléosomes contenant macroH2A1. Il a également été démontré que c'est la méthylation de l'ADN, nécessaire pour la répression transcriptionnelle, qui permet le recrutement de macroH2A1 sur les rétrotransposons. Nous émettons l'hypothèse que la méthylation de l'ADN aboutirait à la répression des rétrotransposons via le recrutement de macroH2A1. L'étude du phénotype des souris déficientes en macroH2A1 permet de conclure que contrairement au consensus actuel, macroH2A1 n'est pas nécessaire pour réprimer la transcription des séquences répétées incluant les rétrotransposons. Les examens anatomopathologiques suggèrent que macroH2A1 pourrait être impliqué dans la régulation du métabolisme des acides gras.