Approche synthétique de diterpènes de la famille des cyathines, activateurs de la biosynthèse du facteur de croissance nerveuse

Synthetic studies toward cyathin diterpenoids, stimulators of nerve growth factor synthesis.

• Auteur / Autrice : Emmanuelle Drège
• Direction : Didier Desmaële
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Heck, Réaction de

Facteur de croissance nerveuse

Neurotrophines

Diterpènes

Résumé

Les cyathines forment une famille de diterpènes présentant un squelette tricyclique décahydro[e]indène unique parmi les terpènes. Ces composés sont capables de stimuler la biosynthèse du facteur de croissance nerveuse et par conséquent pourraient être employés dans le traitement des maladies neuro-dégénératives comme la maladie d'Alzeihmer. Dans ce travail, nous décrivons une nouvelle voie d'accès à cette classe de molécules. Les deux étapes clé de la synthèse sont d'une part la préparation d'une sous-unité A dont la configuration absolue a été établie en tirant parti de la réaction de Michael asymétrique impliquant les imines chirales. D'autre part, la construction du cycle B, qui a pu être réalisée par une réaction de Heck intramoléculaire permettant un contrôle anti entre les deux groupements angulaires en C6 et C9. Enfin le cycle C à 7 chaînons est élaboré par une réaction d'homologation de cycle à partir d'un système octahydro-cyclopenta[a]naphtalène.

Cyathins are diterpenoid natural products which display an unusual tricyclic décahydro[e]indene skeleton. These compounds are strong stimulators of the nerve growth factor biosynthesis and have been expected as medicine for degenerative neuronal disorders such as Alzeihmer's disease. The present work describes a new access to these compounds. First of all, the formation of the A-subunit containing the stereo-defined C-9 angular methyl group which was controlled by using the deracemizing Michael addition involving the chiral imine derived from 2-methylcyclopentanone and (S)-1-phenylethylamine. In a second step, the crucial control of the relative anti configuration between the ring A and C was achieved with a high selectivity by an intramolecular Heck cyclization. Finally , the elaboration of the tricyclic [ABC] core was achieved by a one–carbon expansion reaction of the six membered C-ring. This approach provided an highly advanced intermediate suitable for the synthesis of natural cyathin diterpenoids in 17 steps with an overall yield of 0. 8%.