Pharmacocinétique et suivi thérapeutique pharmacologique du mycophénolate mofétil dans le traitement anti-rejet de greffe.

Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil in the prevention of allograft rejection

• Auteur / Autrice : Aurélie Prémaud
• Direction : Annick Rousseau, Pierre Marquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie - Sciences - Santé. Médecine
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Limoges
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rejet de greffe

Rein -- Transplantation

Pharmacocinétique

Mycophénolate mofétil

Immunosuppresseurs

Résumé

Le but de ce travail était d’étudier la pharmacocinétique (PK) de l’acide mycophénolique (AMP, métabolite actif du mycophénolate mofétil, Cellcept®) chez des patients transplantés rénaux afin de développer des outils d’ajustement individuel de la posologie du mycophénolate mofétil. Une méthode de chromatographie liquide - spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), spécifique et sensible, a été développée et validée pour le dosage de l’AMP et de son métabolite principal l’AMP-phenyl-glucuronide. L’analyse non-compartimentale a mis en évidence une grande diversité des profils de concentration individuels obtenus lors d’essais cliniques chez des patients transplantés rénaux de novo ou stables, et l’effet du délai post-transplantation sur leur évolution. L’utilisation d’une ou deux distribution(s) Gamma pour décrire la phase d’absorption du médicament a permis, grâce au logiciel MMF® développé dans l’équipe (Dr. Jean Debord), la modélisation efficace de ces profils complexes d’AMP, présentant fréquemment un deuxième pic de concentration d’intensité très variable. Une étude PK de population a également été réalisée par une approche paramétrique en une étape (NONMEM) afin de quantifier les variabilités inter- et intra- individuelles et d’identifier les covariables pouvant expliquer une partie de ces variabilités. Sur la base des modèles PK développés avec le logiciel MMF®, nous avons mis au point et validé des estimateurs bayesiens permettant de prédire les paramètres PK individuels au moyen de trois prélèvements sanguins. En parallèle, des équations estimant l’AUC0-12h de l’AMP à partir d’un nombre limité de concentrations sanguines ont été élaborées par régression linéaire multiple. Ces travaux ont fourni les outils nécessaires au Suivi Thérapeutique Pharmacologique du Cellcept® basé sur l’AUC0-12h de l’AMP dans la prévention du rejet aigu de greffe rénale, outils actuellement utilisés dans une étude clinique multicentrique

The aim of our work was to study the pharmacokinetics (PK) of mycophenolic acid (MPA, the active metabolite of mycophenolate mofetil, Cellcept ®) in renal transplant patients and to develop relevant tools for mycophenolate mofetil dose adjustment. A specific and sensitive liquid chromatography tandem-mass spectrometry method was developed and validated for the determination of MPA and its major metabolite MPAG (mycophenolic acid phenyl-glucuronide) in plasma. Large variations in MPA plasma concentration-time profiles were found in populations of de novo and stable renal transplant recipients. Pharmacokinetic models using one or two Gamma distribution(s), developed using in-house program (MMF ®, Dr. Jean Debord), accurately described the various types of MPA absorption profiles, frequently presenting a second ceontration peak of variable intensity. A population PK study using the NONMEM program was also performed in order to evaluate inter- and intra-individual variability and to determine the effects of different covariates on drug disposition. Bayesian estimators based on the PK models developed using the MMF ® program allowed accurate estimation of individual PK parameters using only three MPA plasma concentrations. Limited sampling strategies for MPA AUC 0-12h estimation by multiple linear regression were also developed. This study has provided relevant tools for therapeutic drug monitoring of Cellcept ® based on MPA AUC 0-12h in the prevention of acute rejection. These tools are currently used in a multi-center clinical trial