Activation des lymphocytes t cytotoxiques antitumoraux par des ligands antigeniques non naturels : approches pharmacologique et structurale

• Auteur / Autrice : Maha Ayyoub
• Direction : Jean-Edouard Gairin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

Les cellules tumorales portant des antigenes de tumeur peuvent etre reconnues et lysees par les lymphocytes t cytotoxiques (ctl). Ces antigenes sont des peptides de 8 a 11 acides amines presentes a la surface des cellules tumorales par les molecules du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) de classe i. Ils representent des agents therapeutiques potentiels en immunotherapie antitumorale. Cependant, leur sensibilite aux peptidases et/ou leur faible immunogenicite peuvent limiter leur utilisation. Le but du travail etait double : i) elucider les mecanismes de degradation des antigenes dans les milieux biologiques et comprendre les parametres impliques dans la presentation des peptides antigeniques par le cmh. Ii) sur la base de ces connaissances, concevoir des analogues non naturels de ces antigenes. Deux approches rationnelles ont ete developpees en utilisant comme modele l'antigene tumoral humain mage-1. A1 exprime dans le melanome et d'autres tumeurs mais pas dans les tissus sains. Dans la premiere approche, la comprehension des mecanismes de degradation du peptide mage-1. A1 nous a permis de concevoir des analogues portant des modifications structurales minimales mais suffisantes pour conferer la resistance aux peptidases (t 1 / 2 > 24 heures) sans alterer l'antigenicite du peptide. La deuxieme approche est basee sur la connaissance des parametres de liaison de mage-1. A1 au cmh qui nous ont permis de synthetiser des analogues ayant de meilleures proprietes de liaison. Nous avons montre qu'il etait possible en utilisant des modifications de la structure de mage-1. A1 de lui conferer de nouvelles proprietes, dans le but de l'utiliser comme agent therapeutique, sans modifier sa specificite antigenique. Nos resultats sont egalement discutes en terme d'application en immunotherapie antitumorale.