Implication des cytokines dans l'ischemie cerebrale : role de l'erythropoietine

by Myriam Bernaudin

Doctoral thesis in Sciences médicales

Under the supervision of Edwige Petit.

defended on 1999

in Caen .

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Abstract

Outre le role des acides amines excitateurs et du stress oxydatif dans les dommages neuronaux consecutifs a l'ischemie cerebrale, de nombreux travaux ont mis en evidence un role important des cytokines dans les reactions cellulaires post-ischemiques. Parmi les cytokines, nous avons etudie l'implication de l'erythropoietine (epo) dans l'ischemie cerebrale. Nos resultats montrent une synthese d'epo, dependante de l'oxygene, par les neurones et les astrocytes. De plus, l'expression de son recepteur a ete detectee au niveau des neurones, des astrocytes et des cellules endotheliales. L'etude des signaux de transduction induits par l'epo a montre que les recepteurs presents au niveau de ces cellules sont fonctionnels et qu'en outre, les mapk interviennent dans les mecanismes moleculaires induits par l'epo. A partir d'une etude immunohistologique, nous avons mis en evidence une distribution cellulaire de l'epo et de son recepteur qui evolue en fonction du temps d'ischemie au niveau des neurones, des cellules endotheliales, des cellules microgliales/macrophagiques et des astrocytes, suggerant un role de cette cytokine dans le controle de la neurodegenerescence et les processus de restructuration post-ischemiques tels que l'angiogenese et la gliose reactionnelle. Cette hypothese a ete confortee par la mise en evidence d'un effet protecteur de l'epo in vitro, sur les cultures primaires de neurones, soumises a un stress excitotoxique, et in vivo, sur le modele d'ischemie focale permanente de souris. Les etudes in vitro de l'effet de l'epo sur la proliferation des astrocytes et des cellules endotheliales suggerent que cette cytokine pourrait inhiber la reaction astrocytaire et favoriser l'angiogenese in vivo. L'ensemble de ces resultats est en faveur d'un role physiologique de l'epo au niveau du cerveau et d'un role de cette cytokine dans les processus cellulaires et moleculaires induits par l'ischemie cerebrale.