Plasticite astrocytaire et physiopathologie

Astrocyte plasticity and physiopathology

• Auteur / Autrice : Thierry Lefrançois
• Direction : R. MOULIAS
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie
• Date : Soutenance en 1996
• Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

Parmi les nombreuses fonctions attribuees a l'astrocyte, le maintien de l'homeostasie cerebrale necessite des interactions complexes avec les neurones. Dans le snc lese, la reactivite astrocytaire consequente, peut constituer un obstacle a la regeneration neuronale, mais aussi une source de facteurs favorisant la recuperation neuronale. Dans ce travail, nous avons explore le role de l'astrocyte comme cellule immunocompetente et son implication dans le transport lipidique necessaire a la regeneration membranaire. Nous avons caracterise la reactivite astrocytaire dans deux maladies neurodegeneratives, et elabore un modele in vitro de lesion traumatique afin d'analyser le role de la reactivite astrocytaire dans la regeneration axonale. Nous avons montre que l'astrocyte, in vitro, est une cible pour le tnfalpha et possede les deux types de recepteurs pour cette cytokine. Le tnfalphainduit une chute du taux de gfap associee a une disparition des prolongements astrocytaires. L'astrocyte exprime de facon constitutive les transcripts du tgfbeta une cytokine anti-inflammatoire ; sa regulation developpementale est similaire a celle de la gfap. L'expression par l'astrocyte du gene de l'apolipoproteine e montre que cette cellule peut participer a l'apport de cholesterol aux membranes, et aux cones de croissance. Ces trois molecules, le tnfalpha le tgfbeta et l'apoe, sont surexprimees lors de lesion du snc, et pourraient participer aux processus inflammatoires et a la reparation neuronale. Nous avons observe dans la tremblante naturelle du mouton une reactivite astrocytaire precoce avant toute lesion neuronale, presente uniquement dans certaines zones cerebrales. Cette reactivite se traduit par une surexpression genique de la gfap - proteine de structure -, et de la glutamine synthetase - enzyme de detoxification-. Dans la demence de type alzheimer, nous avons detecte une chute du taux de glutamine synthetase refletant une atteinte cellulaire probablement oxydative, qui pourrait concourir a une aggravation des lesions neuronales par excitotoxicite. Enfin, des cocultures neurones-astrocytes lesees physiquement, reproduisent un traumatisme cerebral avec l'apparition d'astrocytes reactifs sur les bords de la lesion qui empechent la croissance neuritique. En diminuant la synthese de gfap, proteine majoritaire des gliofilaments, surexprimee parrallelement a l'hypertrophie astrocytaire, nous avons fait regresser les prolongements astrocytaires et nous avons permis la croissance neuritique, et la migration neuronale dans les lesions, ainsi qu'une regeneration axonale illustree par l'augmentation du taux de proteine gap-43. Des changements dans la reactivite astrocytaire, induits par une inhibition de la synthese de gfap, ont conduit a des modifications d'environnement favorables a la regeneration axonale