Recherche Avancée

Thèse soutenue

Étude et caractérisation de mécanismes suppresseurs dans les tumeurs cérébrales humaines et le cerveau non tumoral : anti-tyrosine kinase, p53 et ciblage exogène par le thymidine kinase herpétique

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Auteur / Autrice : François Berger
Direction : Alim-Louis Benabid
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance en 1995
Etablissement(s) : Grenoble 1

Résumé

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Nous avons identifié dans les liquides kystiques des gliomes, un facteur de 17 KDA porteur d'une activité de type anti-tyrosine kinase. Ce facteur est présent dans le cerveau normal ainsi que dans les tissus tumoraux. Il pourrait réaliser un élément modulateur de la prolifération cellulaire des cellules sensibles a l'EGF, tumorales ou non, en particulier des cellules souches neuro-ectodermiques. Une hyperexpression de la protéine p53 est observée dans 45% des astrocytomes. La présence de cellules hyperexprimant une protéine p53 de conformation mutée est étroitement liée à la progression tumorale. Une hyperexpression de la p53 sauvage est observée dans les tumeurs de bon pronostic telles que les DNE et les gangliogliomes. Par contre, dans les tissus épileptogènes non tumoraux, une hyperexpression de la protéine p53 de conformation mutée est observée, qui pourrait jouer un rôle dans la régulation du phénomène excitotoxique. Du fait des dangers inhérents aux vecteurs viraux, nous avons testé l'efficacité d'une transfection intra-tumorale utilisant un vecteur synthétique en association avec le gène suicide de la thymidine kinase herpétique. Après une transfection répétée, 70% de régressions complètes sont observées et 30% de nécrose étendue. Du fait de la limitation des applications de la transfection locale pour les gliomes humains, une transfection intra-carotidienne a été réalisée. Un ciblage limité au néoendiothélium est obtenu, mais qui suffit à induire un effet thérapeutique significatif, probablement en rapport avec l'importance de la néoangiogenèse dans le phénomène tumoral.