Rôles du microbiote et du GLP-2 dans les processus d'adaptation dans le syndrome de grêle court : cinétiques des adaptations

Roles of the microbiota and GLP-2 in adaptation processes in short bowel syndrome : adaptation kinetics

• Auteur / Autrice : Alice Garrigues
• Direction : Johanne Le Beyec, André Bado
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 29/01/2026
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Benoit Chassaing
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patricia Serradas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Annaïg Lan, Stéphane Michel Schneider
• DOI : 10.70675/ab9c6b7ez1590z462azbf7bz5bce65184ec6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome du grêle court

Flore intestinale

Hormones gastrointestinales

Intestins

Adaptation (physiologie)

Syndrome de l'intestin court

Microbiome gastro-intestinal

Glucagon-like peptide 2

Intestins

Adaptation physiologique

Mots clés libres

Syndrome de grêle court

Adaptation

Intestin

Hyperphagie

Microbiote

GLP-2

Lactobacilles

Cinétique

Short bowel syndrome

Adaptation

Intestine

Hyperphagia

Microbiota

GLP-2

Lactobacillus

Kinetics

Résumé

Le syndrome de grêle court (SGC) résulte d'une résection étendue de l'intestin grêle entraînant une malabsorption sévère. Il est la principale cause d'insuffisance intestinale chronique. La nutrition parentérale (NP) est nécessaire, mais son utilisation prolongée induit des complications métaboliques et infectieuses réduisant qualité et espérance de vie des patients. Cependant, une série d'adaptations intestinales progressives – morphologiques, fonctionnelles et métaboliques – permet, chez certains sujets, de réduire la dépendance à la NP. Ces adaptations, favorisées par la nutrition orale et la présence d'un colon en continuité, se traduisent par des modifications du microbiote intestinal, une hyperplasie de la muqueuse, une augmentation de sécrétion d'hormones intestinales et l'apparition d'une hyperphagie compensatrice. Parmi les hormones impliquées, le glucagon-like peptide 2 (GLP-2), sécrété par les cellules entéro-endocrines de l'iléon et du colon, joue un rôle clé par son effet trophique sur la muqueuse jéjunale. L'administration d'analogues du GLP-2 permet de réduire la dépendance à la NP, bien que la réponse au traitement soit très hétérogène entre patients. Les travaux de l'équipe ont montré qu'un microbiote spécifique issu de patients atteints de SGC pouvait induire chez des rats axéniques une hyperplasie colique et une augmentation de sécrétion du GLP-2. L'objectif de cette thèse était d'étudier la cinétique et les mécanismes de ces adaptations dans un modèle murin de SGC validé dans l'équipe reproduisant les adaptations observées chez les patients. Trois axes ont été explorés : (1) une caractérisation de la temporalité des adaptations durant les quatre 1ères semaines post-résection ; (2) l'analyse des effets d'une supplémentation par 2 probiotiques et (3) l'évaluation de l'implication de la signalisation GLP-2 en traitant les rats SGC par un antagoniste ou un agoniste du récepteur du GLP-2 (GLP-2R). Mes travaux montrent que l'adaptation post-résection suit trois phases intégrées. La phase aiguë (J0-J7) associe perte pondérale, activation orexigénique centrale, hyperphagie précoce, premiers remaniements trophiques et remodelage rapide du microbiote. La phase d'adaptation active (J7-J21) correspond à une reprise pondérale progressive, une normalisation partielle des signaux hypothalamiques et une intensification des adaptations morphologiques. Enfin, la phase de stabilisation (J21-J28) voit la normalisation des signaux périphériques et la consolidation des adaptations structurales, permettant une récupération énergétique sans augmentation de l'hyperphagie. Ces résultats soulignent la forte plasticité du système digestif et l'interdépendance des réponses centrales, intestinales et microbiennes. La supplémentation en probiotiques n'a pas amélioré l'adaptation chez les rats adultes, mais pourrait soutenir le transit et certains paramètres morphologiques chez des animaux plus jeunes. L'inhibition du GLP-2R réduit la croissance jéjunale, confirmant l'importance du GLP-2 dans les adaptations trophiques, tandis que la stimulation par le Téduglutide améliore le gain pondéral et la hauteur villositaire. Ces travaux montrent que l'adaptation résulte de l'intégration de signaux hormonaux, microbiens et centraux, et qu'un levier isolé (probiotiques ou GLP-2) ne suffit à optimiser pleinement la récupération. Ils ouvrent la voie à des approches combinées et à des études longitudinales chez l'homme pour améliorer la prédiction de l'autonomie digestive et affiner les stratégies thérapeutiques individualisées.

Short bowel syndrome (SBS) results from an extensive resection of the small intestine leading to severe malabsorption and is the main cause of chronic intestinal failure. Parenteral nutrition (PN) is required, but its prolonged use induces metabolic and infectious complications that reduce both quality of life and life expectancy. However, a series of progressive intestinal adaptations – morphological, functional, and metabolic – allow some patients to decrease their dependence on PN. These adaptations, promoted by oral feeding and the presence of a colon in continuity, involve alterations of the gut microbiota, mucosal hyperplasia, increased secretion of intestinal hormones, and the development of compensatory hyperphagia. Among the hormones involved, glucagon-like peptide-2 (GLP-2), secreted by enteroendocrine cells of the ileum and colon, plays a key role through its trophic effect on the jejunal mucosa. Administration of GLP-2 analogues can reduce PN dependence, although treatment response is highly heterogeneous among patients. Previous work from the team showed that a specific microbiota derived from SBS patients can induce colonic hyperplasia and increased GLP-2 secretion in germ-free rats. The aim of this thesis was to investigate the kinetics and mechanisms of these adaptations in a validated murine model of SBS that reproduces the adaptations observed in patients. Three main objectives were explored: (1) characterizing the temporal sequence of adaptations during the first four weeks after resection; (2) assessing the effects of supplementation with two probiotic strains; and (3) evaluating the involvement of GLP-2 signaling by treating SBS rats with either an antagonist or an agonist of the GLP-2 receptor (GLP-2R). My results show that post-resection adaptation proceeds through three integrated phases. The acute phase (D0-D7) is characterized by weight loss, central orexigenic activation, early hyperphagia, initial trophic remodeling, and rapid reshaping of the microbiota. The active adaptation phase (D7-D21) involves progressive weight regain, partial normalization of hypothalamic signals, and intensified morphological adaptations. Finally, during the stabilization phase (D21-D28), peripheral signals normalize and structural adaptations consolidate, allowing energetic recovery without persistent hyperphagia. These findings highlight the strong plasticity of the digestive system and the interdependence of central, intestinal, and microbial responses. Probiotic supplementation did not enhance adaptation in adult rats but may support transit and certain morphological parameters in younger animals. GLP-2R inhibition reduced jejunal growth, confirming the key role of GLP-2 in trophic adaptations, whereas stimulation with Teduglutide improved weight gain and villus height. Overall, these studies demonstrate that adaptation results from the integration of hormonal, microbial, and central signals, and that no single intervention (probiotics or GLP-2) is sufficient to fully optimize recovery. They open the way for combined therapeutic approaches and longitudinal human studies to improve prediction of digestive autonomy and refine individualized therapeutic strategies.