Apprentissage automatique et biologie des systèmes pour identifier des stratégies thérapeutiques dans le cancer du sein triple négatif atip3-déficient

Machine learning and systems biology approaches to find therapeutic strategies in atip3-deficient triple negative breast cancer

• Auteur / Autrice : Gwenn Guichaoua
• Direction : Véronique Stoven, Chloé-Agathe Azencott
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bio-informatique
• Date : Soutenance le 17/10/2025
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Ingénierie des Systèmes, Matériaux, Mécanique, Énergétique (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de bio-informatique (Paris, Ile-De-France)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation de la thèse : École nationale supérieure des mines (Paris ; 1783-....)
• Jury : Président / Présidente : Michael Krauthammer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Stoven, Chloé-Agathe Azencott, Laurent Jacob, Christophe Ambroise, Nicolas Servant, Elsa Bernard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Jacob, Christophe Ambroise

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie systémique

Transcriptomique

Médicaments -- Récepteurs

Chémogénomique

Cancer du sein

Apprentissage automatique

Mots clés libres

Apprentissage automatique (IA)

Cancer du sein triple négatif (TNBC)

Chémogénomique

Stratégies thérapeutiques personnalisées (cibles/médicaments)

Transcriptomique

Biologie des systèmes

Machine Learning (IA)

Triple negative breast cancer (TNBC)

Chemogenomics

Personalised therapeutic strategies (targets/drugs)

Transcriptomics

Systems biology

Résumé

Les cancers du sein triple négatif (TNBC) sous-exprimant la protéine stabilisatrice des microtubules ATIP3 (codée par le gène MTUS1) représentent l'un des sous-types tumoraux les plus agressifs parmi les cancers du sein.Cette thèse poursuit quatre objectifs complémentaires :1) identifier les mécanismes responsables de l'agressivité des TNBC ATIP3-déficients (ATIP3-) par rapport aux tumeurs ATIP3-proficientes, (2) identifier des cibles thérapeutiques spécifiques au sous-type TNBC ATIP3-, (3) proposer des composés modulant ces cibles, et (4) faciliter leur identification en développant des algorithmes de chémogénomique, ce qui, plus généralement, pourrait faciliter la découverte de médicaments.Dans un premier temps, la construction d'un réseau de 17 gènes liés aux microtubules et comprenant MTUS1 nous a permis de mettre en évidence, dans le cancer du sein, des dérégulations fonctionnelles au niveau du fuseau mitotique, notamment lors de la transition G2/M.Dans un second temps, afin d'évaluer l'hypothèse qu'une déficience en ATIP3 pourrait propager des dérégulations au-delà des fonctions liées aux microtubules, nous avons étudié un ensemble de données transcriptomiques issues de tumeurs du sein déficientes en ATIP3, mais aussi issues de tumeurs d'autres localisations. Ces analyses ont permis d'identifier un petit nombre de voies biologiques fonctionnellement interconnectées, et dérégulées dans les TNBC déficientes en ATIP3: une hyperactivation de l'oncogène MYC associée à un déficit d'activation de FOXO3, une surexpression des protéines impliquées dans la phosphorylation oxydante permettant de soutenir le métabolisme de cellules fortement proliférantes, une activation des mécanismes de réponse au stress de protéines mal repliées en réponse à une surcharge protéotoxique (voie UPR), et une activation des mécanismes de réparation de l'ADN en réponse au stress de réplication. La coopération de ces mécanismes aide les cellules TNBC déficientes en ATIP3 à couvrir les besoins spécifiques des cellules fortement proliférantes, et contribue à l'agressivité de ces tumeurs, en complément des dérégulations du fuseau mitotique.À l'aide de données de scores de dépendance génique et de données à grande échelle de réponse à des composés sur des lignées TNBC, nous avons montré que les voies biologiques ci-dessus (et dont l'activation était requise dans les TNBC déficientes en ATIP3) comprenaient également des gènes/protéines qui constituaient des points de vulnérabilité, suggérant ainsi des cibles thérapeutiques. Nous avons ainsi isolé un ensemble restreint de protéines (MYC, PSMB5, TCP1, MASTL, CHEK1/WEE1, AURKA-CDC42, HDAC3, BAG2, DDX10), associées à des médicaments utilisés en clinique ou à des molécules encore au stade expérimental (alisertib, bortezomib, luminespib, prexasertib, adavosertib). Globalement, ces résultats suggèrent des approches thérapeutiques combinant des dérégulations du checkpoint G2/M, une aggravation du stress protéotoxique par inhibition de protéines de la voie UPR, ou en ciblant des protéines impliquées dans la réparation de l'ADN.Parallèlement, cette thèse propose des outils méthodologiques pour la prédiction d'interactions médicament-cible thérapeutique (DTI). Nous proposons le modèle Komet, un algorithme de chémogénomique rapide et passant à l'échelle, entraîné sur un large jeu de données assemblé au cours de ce travail (LCIdb). Komet obtient des performances de prédiction de pointe, sans recourir à des architectures d'apprentissage profond beaucoup plus coûteuses en temps de calcul. Nous illustrons son utilité sur la cible WEE1 : Komet retrouve des inhibiteurs connus et propose de nouveaux chémotypes structurellement distincts.Au final, cette thèse propose, grâce à des approches computationnelles et biologiques intégrées, un ensemble d'hypothèses thérapeutiques testables dans des modèles in vitro, tout en fournissant des outils ouverts réutilisables en oncologie de précision au-delà des TNBC.

Triple-Negative Breast Cancers (TNBC) with low expression of the microtubule-stabilising protein ATIP3 (encoded by the MTUS1 gene) represent one of the most aggressive subtypes of breast tumours.This thesis has four complementary objectives:(1) to identify the mechanisms responsible for the aggressiveness of ATIP3-deficient TNBCs (ATIP3-) compared to ATIP3-proficient tumors, (2) to identify therapeutic targets specific to the ATIP3- TNBC subtype, (3) to propose compounds capable of modulating these targets, and (4) to facilitate the identification of such compounds by developing chemogenomic algorithms, which more generally could accelerate drug discovery.First, the construction of a network of 17 microtubule-related genes, including MTUS1, allowed us to highlight functional deregulations in breast cancer at the level of the mitotic spindle, particularly during the G2/M transition. Second, to test the hypothesis that ATIP3 deficiency may propagate deregulations beyond microtubule-related functions, we analysed transcriptomic datasets from ATIP3- breast tumours as well as from tumours of other origins. These analyses identified a small set of functionally interconnected biological pathways deregulated in ATIP3- TNBCs: hyperactivation of the oncogene MYC associated with impaired activation of FOXO3, overexpression of proteins involved in oxidative phosphorylation supporting the metabolism of highly proliferative cells, activation of stress response mechanisms to misfolded proteins in response to proteotoxic overload (UPR pathway), and activation of DNA repair mechanisms in response to replication stress. The cooperation of these mechanisms helps ATIP3- TNBC cells answer the specific needs of highly proliferative cells, contributing to tumour aggressiveness in addition to mitotic spindle deregulations.Using gene dependency scores and large-scale compound response data from TNBC cell lines, we showed that the above pathways (whose activation was required in ATIP3- TNBCs) also included genes/proteins that represented vulnerability points, thus suggesting therapeutic targets. We identified a restricted set of proteins (MYC, PSMB5, TCP1, MASTL, CHEK1/WEE1, AURKA-CDC42, HDAC3, BAG2, DDX10), associated either with drugs already used in the clinic or with molecules still at the experimental stage (alisertib, bortezomib, luminespib, prexasertib, adavosertib). Overall, these results suggest that therapeutic approaches combining the deregulation of the G2/M checkpoint, exacerbation of proteotoxic stress through the inhibition of proteins in the UPR pathway, or targeting proteins involved in DNA repair may be effective.In parallel, this thesis introduces methodological tools for predicting drug-target interactions (DTIs). We propose the Komet model, a fast and scalable chemogenomic algorithm trained on a large dataset assembled during this work (LCIdb). Komet achieves state-of-the-art prediction performance without relying on much more computationally expensive deep learning architectures. We illustrate its utility on the WEE1 target: Komet retrieves known inhibitors and proposes new structurally distinct chemotypes.In conclusion, this thesis combines computational and biological approaches to propose a set of testable therapeutic hypotheses in in vitro models, while providing open and reusable tools for precision oncology beyond TNBC.