CAR T cells à circuits intégrés pour améliorer leur sécurité dans le traitement des lymphomes T

Developing logic-gated CAR T cells for saferT-cell lymphoma therapy

• Auteur / Autrice : Estelle Bourbon
• Direction : Olivier Hermine, Michel Sadelain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 29/01/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagine - Institut des maladies génétiques - Imagine - Institut des maladies génétiques
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Bachy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Hivroz, Sebastian Amigorena, Cécile Alanio Bréchot, Philippe Bousso, Emmanuel Donnadieu
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claire Hivroz, Sebastian Amigorena

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs antigéniques chimériques

Lymphome T

Immunothérapie

Mots clés libres

CAR-T cells

Lymphomes T

Immunothérapie

Pd1

CAR-T cells

T cell lymphoma

Immunotherapy

Pd1

Résumé

La thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) est apparue comme l'une des percées les plus convaincantes dans le traitement du cancer au cours de la dernière décennie. Cependant, les résultats remarquables obtenus dans les hémopathies B ne se sont pas encore étendus aux lymphomes T (LT) où l'éventuelle toxicité « on-target off-tumor » a limité le développement d'approches similaires.Dans ce travail, nous avons développé une plateforme NOT-gate, tirant parti de la perte d'expression du CD7 dans les LT pour distinguer les cellules T tumorales des cellules T normales. Cette plateforme associe un CAR 4-28^1 XX activateur ciblant le CD4, un antigène T fortement exprimé dans les LT, à un CAR 7PD1 inhibiteur ciblant le CD7. Les nouvelles cellules CAR T 4-28(1XX, éditées CD4 pour limiter le fratricide, ont démontré une activité antitumorale robuste contre les cellules tumorales CD4-positives in vitro et in vivo dans des modèles murins de LT disséminé. Cependant, la perte du CD4 a démasqué un phenotype hyperproliferatif reponsable d'une infiltration tissulaire létale, dont les mécanismes exacts restent à élucider. L'ajout d'un CAR inhibiteur 7PD1 a permis de réduire la sécrétion de cytokines et la dégranulation des cellules T CAR4-28C1XX, mais il a été plus difficile d'obtenir une inhibition de la cytotoxicité globale. De nombreux paramètres doivent être optimisés pour une plateforme NOT- gate plus efficace, comprenant principalement le rapport stoechiométrique CAR/cible et l'intensité du signal médié par chaque CAR.

Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy has emerged as one of the most compelling breakthroughs in cancer treatment in the past decade. However, the remarkable results achieved in B-cell malignancies hâve not yet translated in T-cell lymphomas (TCL) where concerns over potential ''on- target off-tumor'' toxicity hâve hindered the development of similar approaches. In this work, we sought to developp a NOT-gate platform, leveraging CD7 loss in mature T-cell malignancies to distinguish tumor from normal T- cells. This platform intergates an activating 4-28£1XX CARtargeting CD4, a T-cell antigen highly expressed in TCL, paired with an inhibitory 7PD1 CAR targeting CD7. The novel 4-28(1XX CAR T cells, CD4-edited to prevent fratricide, demonstrated robust antitumor activity against CD4-positive tumor cells in vitro and in vivo in disseminated TCL murine models. However, CD4-disruption unleashed léthal hyperproliferative CAR T cell infiltration, whose exact mechanisms remains to be elucidated. The addition of a 7PD1 inhibitory CAR allowed for decreased sécrétion of cytokine and degranulation of the 4-28(1XX CAR T cells, but overall killing inhibition was more difficult to achieve. Numerous parameters are to be optimized for a more efficient NOT-gate platform, including mainly CAR/target stoechiometry ratio and the signaling strenght of each CAR.