Méthodes de deep learning pour la prédiction de structure secondaire des ARNs longs

Deep learning methods for long RNA secondary structure prediction

• Auteur / Autrice : Loïc Omnes
• Direction : Fariza Tahi, Éric Angel, Pierre Bartet--Friburg
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 18/06/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Informatique, BioInformatique, Systèmes Complexes (Evry, Essonne)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université d'Évry Val d'Essonne
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Informatique et sciences du numérique (2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : AROBAS : Algorithmique, Recherche Opérationnelle, Bioinformatique et Apprentissage Statistique
• Jury : Président / Présidente : Alain Denise
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Sargueil, Malika Smail-Tabbone, Christophe Ambroise, Nataliya Sokolovska
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Sargueil, Malika Smail-Tabbone

Mots clés

Mots clés contrôlés

ARN long non codant

Apprentissage profond

Mots clés libres

ARNs longs

Pseudo-Noeuds

Prédiction de structure secondaire

Apprentissage profond

Diviser pour régner

Long RNAs

Pseudoknots

Secondary structure prediction

Deep learning

Divide and conquer

Résumé

Le rôle essentiel des ARNs a été démontré dans divers processus biologiques et maladies. Toutefois, on ignore encore la fonction de nombreux ARNs. Une meilleure connaissance de leur rôle pourrait permettre de découvrir de nouveaux biomarqueurs ou cibles thérapeutiques et ainsi d'améliorer l'efficacité des traitements médicaux.Cependant, la validation expérimentale de leur fonction est très coûteuse, ce qui pose un frein à l'étude de leurs rôles. Il est possible de pallier ce problème grâce à des outils informatiques.En particulier, l'apprentissage profond est aujourd'hui fréquemment utilisé pour l'étude des ARNs.Il permet de découvrir efficacement des motifs récurrents dans de larges jeux de données.On distingue traditionnellement les ARNs courts et les ARNs longs en fonction d'un seuil de 200 nucléotides. Toutefois, différents seuils ont déjà été proposés. Nous définissons ici ce seuil à 1000 nucléotides. En effet, si les ARNs plus courts que ce seuil ont été étudiés en profondeur aujourd'hui, les ARNs plus longs possèdent des fonctions très variées et sont encore mal caractérisés.La majorité des méthodes existantes se focalisent sur l'étude des ARNs courts et ne permettent pas d'être étendues aux ARNs longs, que ce soit pour des raisons de performance ou de complexité algorithmique.Les ARNs peuvent être caractérisés notamment par leur structure secondaire, permettant de comprendre leur fonction.Les pseudo-noeuds sont un type de motif biologique particulier au sein de la structure secondaire des ARNs car ils ne sont pas imbriqués dans la structure principale. De ce fait, les pseudo-noeuds permettent un aperçu précieux de la structure des ARNs dans l'espace en trois dimensions et donc de les caractériser plus finement.Toutefois, la détermination des pseudo-noeuds est un problème complexe pour lequel les performances des méthodes actuelles sont encore insatisfaisantes.Nous utilisons l'apprentissage profond pour déterminer la structure secondaire des ARNs longs, à partir de leur séquence biologique uniquement.Dans cette thèse, nous présentons tout d'abord DivideFold, qui a pour but de prédire la structure secondaire des ARNs longs selon leur séquence biologique.Nous nous basons sur une approche ''diviser pour régner'' afin de nous adapter à des ARNs plus longs en temps linéaire.Notre algorithme utilise des motifs connus pour représenter l'information dans la séquence, puis divise la séquence récursivement en plusieurs fragments grâce à un réseau de neurones convolutifs à une dimension jusqu'à ce qu'ils soient suffisamment courts pour pouvoir être donnés à une méthode existante de prédiction de structure secondaire.En deuxième lieu, nous proposons une extension de DivideFold permettant la prédiction de structure secondaire avec pseudo-noeuds pour les ARNs longs.En utilisant des fragments suffisamment larges, en les fusionnant, et en utilisant une méthode existante capable de prédire les pseudo-noeuds dans les fragments, il est possible pour DivideFold de reconnaître les pseudo-noeuds dans les ARNs longs, même à longue distance.Enfin, nous proposons de nouvelles fonctions d'augmentation de données pour les séquences et les structures secondaires des ARNs, permettant d'améliorer les performances et les capacités de généralisation des méthodes d'apprentissage en mettant à disposition un jeu de données plus varié. Cela est particulièrement important pour les ARNs longs, pour lesquels la quantité de données de structure secondaire disponibles est très restreinte. De telles méthodes existent déjà pour les séquences d'ARN, mais pas encore pour les données de structure secondaire.Notre outil DivideFold est mis à disposition de la communauté scientifique sur la plateforme EvryRNA.

The essential role of RNAs in various biological processes and diseases has been demonstrated. However, the function of many RNAs is still unknown. A better understanding of the role of RNAs could lead to the discovery of new biomarkers or therapeutic targets to improve the efficacy of medical treatments.However, the experimental validation of the function of RNAs is very costly, which hinders the study of their roles. This problem can be overcome with the help of computational tools. In particular, deep learning is now widely used to study RNAs, enabling accurate and efficient methods for many tasks by discovering recurrent patterns in large datasets.A distinction is traditionally made between short and long RNAs based on a threshold length of 200 nucleotides. However, different thresholds have been proposed. We define here this threshold at 1,000 nucleotides. Indeed, while RNAs shorter than this threshold have been extensively studied, longer RNAs have a wide range of functions and are not yet well characterized.Most existing methods focus on the study of short RNAs and do not extend to long RNAs, either for reasons of performance or algorithmic complexity.RNAs can be characterized by their secondary structure, thus allowing us to understand their function.Pseudoknots are a special type of biological motif within the secondary structure of RNAs in that they are not nested within the main structure. As a result, pseudoknots provide valuable insight into the structure of RNAs in three-dimensional space, allowing them to be more finely characterized.However, the determination of pseudoknots is a complex problem for which the performance of current methods still leaves to be desired.We use deep learning to determine the secondary structure of long RNAs from their biological sequence alone.In this thesis, we first present DivideFold, which aims to predict the secondary structure of long RNAs based on their biological sequence.We rely on a ''divide and conquer'' approach based on deep learning to process longer RNAs in linear time.Our algorithm uses an insertion of various known motifs to represent the information in the sequence, then recursively divides the sequence into multiple fragments using a one-dimensional convolutional neural network until they are short enough to be passed to an existing secondary structure prediction method.Secondly, we propose to extend DivideFold to secondary structure prediction with pseudoknots for long RNAs.By using sufficiently large fragments, merging them, and using an existing method that is able to predict pseudoknots in fragments, we extend DivideFold to the detection of pseudoknots in long RNAs, even over long distances.Finally, we propose new data augmentation functions for RNA sequences and secondary structures, which help improve the performance and generalization capabilities of learning methods by providing a more diverse data set. This is particularly important for long RNAs, for which the amount of available secondary structure data is very limited. Such methods already exist for RNA sequences, but do not yet extend to secondary structure data.Our tool DivideFold is made available to the scientific community on the EvryRNA platform.