Approches in vivo, in vitro et in silico dans les NMP : décrypter l'émergence, l'évolution et les modes d'action de thérapeutiques

In vivo, in vitro and in silico approaches in myeloproliferative neoplasms : deciphering emergence, evolution and therapy

• Auteur / Autrice : Duanya Liu
• Direction : Stéphane Giraudier, Bruno Cassinat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance le 20/11/2025
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche Saint Louis (Paris ; 2025-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Plo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Chloé James
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Sawai, Damien Luque Paz
• DOI : 10.70675/3eaa9f3bzd5e3z458cza220z5ea474a07ed4

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches hématopoïétiques

Interférons alfa

Syndrome myéloprolifératif

Syndromes myéloprolifératifs

Kinase Janus-2

Système hématopoïétique

Interféron alpha

Mots clés libres

Néoplasmes myéloprolifératifs

JAK2V617F

Stress hématopoïétique

Interféron α

IFNα

Myeloproliferative neoplasms

JAK2V617F

Hematopoietic stress

Interferon-alpha

IFNα

Résumé

Bien que des avancées significatives aient été accomplies au cours des deux dernières décennies concernant les mécanismes moléculaires sous-jacents aux néoplasmes myéloprolifératifs (NMP), la mutation JAK2V617F demeure responsable du développement de la polyglobulie vera, de la thrombocytémie essentielle et de la myélofibrose primaire. Cette mutation confère aux cellules souches hématopoïétiques (CSH) et aux progéniteurs hématopoïétiques des capacités accrues de prolifération et de résistance à l'apoptose. Néanmoins, les mécanismes par lesquels les CSH porteuses de cette mutation réagissent aux contraintes environnementales, ainsi que les modalités d'action thérapeutique à long terme de traitements établis tels que l'interféron alpha (IFNα), demeurent incomplètement élucidés. Dans le but d'éclaircir ces interrogations, nous avons analysé comparativement le comportement des CSH entre des modèles murins knock-in JAK2V617F et leurs homologues de type sauvage. Notre approche expérimentale a reposé sur l'induction d'un stress hémolytique aigu par administration de phénylhydrazine, permettant d'évaluer les capacités de réponse au stress et l'avantage compétitif sur le long terme. Parallèlement, nous avons investigué les modalités d'action de l'IFNα dans la prise en charge thérapeutique des NMP, en portant une attention particulière aux processus par lesquels cette cytokine élimine préférentiellement les CSH mutées via une sensibilisation cellulaire au stress et une clairance d'origine immunitaire. Enfin, nous avons caractérisé un inhibiteur inédit de JAK2 présentant une efficacité supérieure au Ruxolitinib tant dans les modèles in vitro que dans les modèles murins de NMP, inhibant de manière efficace la prolifération des cellules souches hématopoïétiques mutées et restaurant l'homéostasie hématopoïétique. En synthèse, ces travaux clarifient les mécanismes de vulnérabilité au stress des cellules souches hématopoïétiques mutées, révèlent l'action modulatrice de l'interféron α sur l'évolution pathologique et apportent des données précliniques probantes pour des approches thérapeutiques optimisées des NMP.

Although substantial progress has been achieved over the past two decades in elucidating the molecular mechanisms underlying myeloproliferative neoplasms (MPNs), the JAK2V617F mutation remains the driving force behind polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis development. This mutation endows hematopoietic stem cells (HSCs) and progenitor cells with enhanced proliferative capacity and survival advantages. However, the mechanisms governing mutant HSC responses to environmental stressors and the long-term therapeutic modalities through which established treatments such as interferon alpha (IFNα) ameliorate disease progression remain incompletely understood. To address these fundamental questions, we conducted comparative analyses of HSC dynamics between JAK2V617F knock-in mouse models and their wild-type counterparts. Our experimental framework employed phenylhydrazine-induced acute hemolytic stress to assess stress response capabilities and long-term competitive advantages. Additionally, we investigated the therapeutic mechanisms of IFNα in MPN management, with particular emphasis on the processes through which this cytokine selectively eliminates mutant HSCs via cellular stress sensitization and immune-mediated clearance. Furthermore, we characterized a novel JAK2 inhibitor demonstrating superior efficacy compared to Ruxolitinib in both in vitro systems and murine MPN models, effectively suppressing mutant hematopoietic stem cell expansion while restoring hematopoietic homeostasis. Collectively, these findings illuminate the stress vulnerability mechanisms of mutant hematopoietic stem cells, reveal the disease-modifying properties of interferon α, and provide compelling preclinical evidence supporting enhanced therapeutic strategies for MPN management.