Contrôle de la dégradation de stents biorésorbables via une stratégie de surface innovante

Controlled degradation behaviour of bioresorbable stents via surface strategy

• Auteur / Autrice : Yang Zhang
• Direction : Claire Mangeney, Graciela Pavon-Djavid
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie physique
• Date : Soutenance le 18/07/2025
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (Paris ; 1998-....)
• Jury : Président / Présidente : Cédric Chauvierre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fan Sun
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ariane Boudier, Céline Falentin-Daudré
• DOI : 10.70675/38d8ecf3zc059z4013zb881ze308e6fc9e91

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prothèses internes

Nanoparticules d'or

Sels de diazonium

Fonctionnalisation des surfaces (chimie)

Espèces réactives de l'oxygène et de l'azote

Cardiopathies

Mots clés libres

Stents biorésorbables à base de fer

Nanoparticules d'or

Sels d'aryl diazonium

Fonctionnalisation de surface

Espèces réactives à l'oxygène

Iron based bioresorbable stents

Gold nanoparticles

Aryl diazonium salts

Surface functionalization

Oxygen reactive species

Résumé

La cardiopathie ischémique constitue la principale cause de mortalité mondiale. Les endoprothèses biorésorbables offrent une approche thérapeutique prometteuse en fournissant un support vasculaire temporaire avant leur dégradation complète, permettant d'élargir l'artère rétrécie et d'éviter les thromboses tardives. Les stents à base de fer ont été explorés comme candidats prometteurs en raison de leurs propriétés mécaniques adaptées et de leur bonne biocompatibilité. Cependant, leur application clinique a été limitée par le taux de dégradation extrêmement faible des matériaux ferreux. De plus, des études récentes ont montré que des espèces réactives de l'oxygène (ROS) toxiques sont générées lors de la dégradation du fer dans des conditions physiologiques, leur production augmentant avec le taux de dégradation. Ces ROS peuvent induire un stress oxydatif, endommager les composants cellulaires et provoquer une toxicité. Bien que diverses stratégies chimiques aient été explorées pour accélérer la corrosion des stents à base de fer, aucune approche n'a, à ce jour, permis de concilier une corrosion accélérée avec une réduction de la production d'espèces réactives de l'oxygène. Dans ce travail de thèse, nous proposons de répondre à ces enjeux en développant une stratégie de surface innovante qui améliore la corrosion du fer tout en atténuant la production de ROS. La surface modifiée a été entièrement caractérisée à l'aide de techniques complémentaires, incluant la microscopie électronique à balayage (MEB), la spectroscopie à dispersion d'énergie des rayons X (EDS), des tests d'immersion, des analyses électrochimiques et des études in vitro. De plus, la surface modifiée a été post-fonctionnalisée avec succès par un médicament antioxydant. Contenu principal de la thèse 1. Première partie : Revue de la littérature sur le développement des stents cardiovasculaires, en particulier les principales stratégies développées pour concevoir des stents à base de fer à dégradation accélérée, mettant en lumière les mécanismes fondamentaux de la corrosion. 2. Deuxième partie : Conception d'une nouvelle stratégie de modification de surface basée sur la co-réduction in situ d'acide chloroaurique et d'un sel d'aryldiazonium (tetrafluoroborate de 4-cyanobenzène diazonium, DCN), agissant comme agent de couplage pour fixer des nanoparticules d'or (Au NPs) sur la surface des matériaux ferreux. Les résultats soulignent le rôle clé du revêtement nanostructuré à base d'or pour initier une corrosion microgalvanique et augmenter le taux de corrosion du fer. De plus, les Au NPs catalysent la réduction de l'oxygène, transformant le mécanisme de transfert à 2e' en un transfert à 4e', réduisant ainsi la production de ROS. 3. Troisième partie : Extension de cette stratégie innovante à des prototypes de stents découpés au laser. La procédure de fabrication, incluant recuit, décapage et électropolissage, a été optimisée pour améliorer les propriétés mécaniques des stents et obtenir une surface adaptée à la post-modification. Les prototypes modifiés présentent un taux de corrosion accru et une durée de dégradation d'environ 12 mois, avec une biocompatibilité améliorée lors de tests cellulaires. 4. Quatrième partie : Amélioration des performances des stents ferreux revêtus d'Au NPs via une post-fonctionnalisation. La N-acétylcystéine (NAC), utilisée comme composé modèle pour ses propriétés antioxydantes dans les études cliniques, a été greffée sur des Au NPs colloïdales via une réaction de chimie click de type thiol-yne à l'aide d'un sel d'aryldiazonium approprié (tetrafluoroborate de 4-éthynylbenzène diazonium, DCC). Les résultats montrent que les Au NPs fonctionnalisées par la NAC présentent des propriétés antioxydantes prometteuses pour des applications cliniques des stents ferreux revêtus d'or.

Ischemic heart disease is the leading cause of death worldwide. Bioresorbable stents offer a promising treatment to provide temporary vascular support before completely degrading, which can widen the narrowed artery and avoid late period thrombosis. Iron-based stents were explored as attractive candidates for their superior mechanical properties and good biocompatibility. However, their clinical application has been hindered by the extremely low degradation rate of iron-based materials. Moreover, recent studies have demonstrated that toxic reactive oxygen species (ROS) are generated during iron degradation under physiological conditions, and their production increases with the degradation rate. These ROS can lead to oxidative stress, damage the cellular components and cause toxicity. Although various chemical strategies have been reported to enhance the corrosion rate of Fe, no studies have yet investigated approaches that simultaneously promote increased corrosion rate and reduced ROS production. In this work, we address these intertwined challenges by developing an innovative surface strategy that enhances Fe corrosion while mitigating ROS production. The resulting modified surface was fully characterized by scanning electron microscopy (SEM), energy dispersive X-ray spectroscopy (EDS), immersion tests, electrochemical analysis and in vitro studies. Moreover, the modified surface was successfully post-functionalized with an antioxidant drug. The main content of this PhD work can be divided into several parts, as follows: (1) The first part is dedicated to a survey of the literature on the development of cardiovascular stents and particularly on the main strategies developed so far to design Fe-based stents with accelerated degradation, highlighting the fundamental mechanisms of corrosion. (2) The second part is devoted to the design of a novel surface modification strategy based on the in-situ co-reduction of chloroauric acid and aryl diazonium salt (4-cyanobenzene diazonium tetrafluoroborate, DCN), acting as a coupling agent to attach gold nanoparticles on the surface of Fe materials. The results emphasize the key role of the Au-based nanocoating to initiate microgalvanic corrosion and enhance the corrosion rate of Fe. Interestingly, the Au NPs serve as catalysts for oxygen reduction reaction, changing the 2e- transfer pathway to 4e- transfer pathway, thereby decreasing the ROS production. (3) The third part investigates the possibility to extend this breakthrough strategy to laser-cut prototype stents. The fabrication procedure, including annealing, pickling and electropolishing, was explored to optimize the stent mechanical properties and obtain an optimal surface for post-modification. The results showed that the modified prototypes exhibit an enhanced corrosion rate and degradation lifespan of approximatively 12 months. In addition, an improved biocompatibility was observed through cell culture tests. (4) The last part of this PhD work aimed to enhance the performance of Au NPs-coated Fe stents for clinical applications through post-functionalization. N-Acetylcysteine (NAC) was utilized as a model compound due to its antioxidative effect for ROS scavenging in clinical studies. As a preliminary study, NAC was grafted on colloidal Au NPs, rather than directly on the Au-coated stent surface, via a thiol-yne click chemistry method, using an appropriate diazonium salt (4-ethynylbenzenediazonium tetrafluoroborate, DCC). The results showed that the NAC-functionalized Au NPs preserved the NAC antioxidant properties, offering promising features for clinical applications of Au-coated Fe stents.