Decrypter les mécanismes pathologiques communs de la cardiomyopathies dilatée causée par des mutations dans les gènes LMNA et DMD par analyse génomique

Deciphering the Common Pathomechanisms of Dilated Cardiomyopathy Caused by LMNA and DMD Mutations Through Genomic Analysis

• Auteur / Autrice : Marie Kervella
• Direction : Albano Carlo Meli, Antoine Muchir
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 07/03/2025
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier) - Centre de recherche en myologie (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Alain Lacampagne
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédérique Magdinier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nolwenn Briand, Francesca Rochais
• DOI : 10.70675/a90f1c42z0530z4852z81b2z0e96a3846b44

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cardiomyocytes

Génome

Cellules souches pluripotentes induites

Myopathie pseudo-hypertrophique de Duchenne

Laminopathies

Cardiomyopathie dilatée

Mots clés libres

Cardiomyopathie

Organisation du génome

Laminopathies

Dystrophie Musculaire de Duchenne

HiPSC

Cardiomyocytes

Cardiomyopathy

Genomic organization

Laminopathies

Duchenne Muscular Dystrophy

HiPSC

Cardiomyocytes

Résumé

La dystrophie musculaire de Duchenne et les laminopathies entraînent le développement d’une cardiomyopathie dilatée. Par les caractéristiques communes partagées par les muscles squelettiques et cardiaque, les cardiomyopathies peuvent être associées aux maladies neuromusculaires. Ces deux pathologies, d’origine génétique résultent respectivement de mutations dans les gènes codant la dystrophine (DMD) et les lamines de type A (LMNA), conduisant respectivement à une absence de dystrophine et à une altération des lamines de type A. La cardiomyopathie dilatée est caractérisée principalement par une dilatation du ventricule gauche qui conduit à une réduction de la fonction cardiaque, à une insuffisance cardiaque et à une mort subite des patients. Les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents au développement de cette pathologie cardiaque commune, causée par deux mutations distinctes, sont encore flous. De plus, il reste encore à comprendre comment des protéines ayant une localisation cellulaire différente peuvent aboutir à la même pathologie. Nous postulons que l’absence de dystrophine et les lamines de type A mutées perturbent la mechanotransduction lors de la contraction cardiaque, par leur interaction au sein du continuum protéique reliant le milieu extracellulaire au noyau ainsi que par leurs fonctions cellulaires similaires. Cette altération entraînerait un remodelage aberrant de la chromatine en réponse à ces signaux, aboutissant à une expression génique et une signalisation cellulaire perturbées. Nous avons mené une étude comparative pour explorer les mécanismes pathogéniques communs entre la cardiomyopathie dilatée (DCM) causée par des mutations dans les gènes DMD et LMNA. Pour cela, nous avons utilisés des outils translationnels avec les cardiomyocytes dérivés d’hiPSCs et des modèles murins pertinents pour ces deux pathologies. Nous avons démontré des défauts fonctionnels, incluant une dysfonction cardiaque, des défauts morphologiques et une altération des dynamiques calciques. L’analyse génomique nous a permis de mettre en évidence des altérations du positionnement des chromosomes, corrélées avec des changements dans l’accessibilité de la chromatine dans la DMD-DCM in vitro. Les deux mutations entrainent une dérégulation transcriptionnelle associée à des processus biologiques communs tels que la voie de signalisation MAPK, l’organisation de la matrice extracellulaire, la mécanotransduction, ainsi que la mitose. Par la combinaison des modèles in vitro et in vivo, nous avons identifié Loxl2 comme cible thérapeutique prometteuse commune pour prévenir la dysfonction cardiaque dans ces deux pathologies. Cette analyse comparative unique a mis en évidence des processus biologiques dérégulés communs pouvant guider des stratégies thérapeutiques communes telles que l’inhibition de Loxl2. Ces résultats fournissent des informations essentielles sur la complexité de la LMNA- et DMD-DCM, ouvrant la voie à des approches thérapeutiques efficaces et à des traitements communs.

Duchenne muscular dystrophy and laminopathies lead to the development of dilated cardiomyopathy. Due to the molecular similarities between skeletal and cardiac muscles, cardiomyopathies can be associated with neuromuscular disorders. Neuromuscular diseases are a wide-ranging group of diseases that affect peripheral nerves and/or skeletal and cardiac striated muscles. These two genetic disorders arise from gene mutations encoding dystrophin (DMD) and A-type lamins (LMNA), respectively, causing an absence of dystrophin and an alteration of A-type lamins. Dilated cardiomyopathy is primarily characterized by left ventricular enlargement, which leads to reduced cardiac function, heart failure, and sudden cardiac death. The molecular and cellular mechanisms underlying the onset and development of this common cardiomyopathy, caused by these two different mutations, are still poorly understood. Moreover, it remains unclear how proteins present in distinct cellular compartments can lead to a similar cardiac disease. We hypothesized that the absence of dystrophin and mutated A-type lamins disturb mechanotransduction during cardiac contraction due to their interaction within the protein continuum existing between the extracellular environment and nuclear interior and their similar cellular functions. This alteration would lead to aberrant chromatin modulation in response to these signals, leading to disturbed gene expression and cellular signaling. We conducted a comparative study to explore the common pathological mechanisms between dilated cardiomyopathy caused by DMD and LMNA mutations. To achieve this, we used translational tools with cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSCs-CMs) and murine models relevant to both diseases. Functional impairments were shown in each disease, including cardiac dysfunction, abnormal morphology, and altered calcium handling. Genomic analysis was focused on chromosome distribution, chromatin accessibility, and gene transcription. Our results showed that these mutations lead to chromosome spatial alterations in vitro and were associated with changes in chromatin accessibility in DMD hiPSCs-CMs. Both mutations led to gene transcription dysregulation, commonly related to elastic fiber assembly and MAPK signaling pathway in vitro and with mechanotransduction, mitosis, and ECM organization in vivo. We uncovered Loxl2 as a promising target to prevent cardiac dysfunction in LMNA-DCM and possibly in DMD-DCM. This unique comparative analysis highlights shared biological pathways that could guide common therapeutic strategies, including Loxl2 inhibition treatment. These findings provide critical insights into the complexity of LMNA- and DMD-DCM, paving the way for more effective and common therapeutic approaches.