Différences liées au sexe dans le développement de la cachexie associée au cancer chez les souris Apc^Min/+ - Réponses transcriptionnelles et fonctionnelles du muscle squelettique à une inflammation centrale induite expérimentalement

Sex differences in the development of cancer cachexia in Apc^Min/+ mice - Transcriptional and functional responses of skeletal muscle to experimentally induced central inflammation

• Auteur / Autrice : Bénédicte Guegan
• Direction : Damien Freyssenet, Julien Gondin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 16/07/2025
• Etablissement(s) : Saint-Etienne, Université Jean Monnet (2025-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire interuniversitaire de biologie de la motricité (Saint-Etienne ; Lyon ; Chambéry ; 2016-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Chaillou, Lydie Combaret, Laetitia Mazelin, Étienne Lefai
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Chaillou, Lydie Combaret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stéroïdes

Neuro-inflammation

Force musculaire

Différences entre genres

Cachexie

Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Mots clés libres

Axe hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien

Cachexie associée au cancer

Différences liées au sexe

Force musculaire

Neuroinflammation

Stéroïdes

Cancer cachexia

Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis

Muscle force

Neuroinflammation

Sex differences

Steroids

Résumé

La cachexie associée au cancer est un syndrome métabolique multifactoriel caractérisé par une perte progressive et involontaire de masse musculaire squelettique, avec ou sans perte de masse grasse, qui ne peut être inversée par une nutrition conventionnelle et conduit à un déclin fonctionnel. Elle implique une inflammation systémique, une dépense énergétique accrue et une perturbation de l'homéostasie protéique, contribuant à une diminution de l'efficacité des traitements et de la survie. Bien que sa charge clinique soit largement reconnue, le rôle du sexe biologique demeure peu exploré. La majorité des études ont été réalisées chez des cohortes mâles ou n'ont pas intégré d'analyses différenciées selon le sexe, passant ainsi potentiellement à côté de différences clés. Le premier objectif de ma thèse a été de réaliser une revue de littérature approfondie afin d'offrir un état des lieux actualisé du champ de recherche. Notre analyse a révélé que la prévalence de la cachexie cancéreuse est systématiquement plus faible chez les patientes que chez les patients atteints de cancer. Toutefois, nous avons également mis en évidence une lacune importante dans la littérature : l'absence de données moléculaires permettant d'expliquer ces différences entre les sexes. Le deuxième objectif de ma thèse a consisté à mener une analyse temporelle de la progression de la cachexie cancéreuse chez des souris Apc mâles et femelles, un modèle caractérisé par le développement de polypes intestinaux. Nous avons émis l'hypothèse que la cachexie évolue de manière sexuellement différenciée, avec une apparition plus précoce et des symptômes plus sévères chez les mâles, et que les œstrogènes pourraient contribuer à la relative protection observée chez les femelles. Nous avons observé des différences nettes entre les sexes dans la progression de la cachexie chez les souris Apc, les femelles âgées de 20 semaines étant largement protégées contre la perte de masse et de force musculaire, malgré une charge tumorale comparable. Ces différences n'étaient pas associées à une modulation des voies classiques d'atrophie musculaire, mais pourraient plutôt refléter des différences entre les sexes dans la régulation de la synthèse protéique et de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Bien que les deux sexes présentaient un hypogonadisme, l'ovariectomie n'a pas aggravé le phénotype cachectique chez les femelles Apc, suggérant l'implication de mécanismes protecteurs indépendants de l'action directe des hormones sexuelles femelles circulantes. Le troisième objectif de ma thèse a été d'examiner le rôle de la neuroinflammation dans la régulation de la masse et de la fonction musculaire squelettique. Nous avons émis l'hypothèse que la neuroinflammation, caractéristique de la cachexie cancéreuse, contribue au catabolisme musculaire en renforçant l'expression de gènes régulés par les glucocorticoïdes et en altérant les performances contractiles du muscle. L'administration intracérébroventriculaire d'IL-1β humaine dans le troisième ventricule de souris mâles sauvages a induit une élévation des niveaux sériques de corticostérone ainsi qu'une activation de l'expression de gènes cibles des glucocorticoïdes dans le muscle squelettique, sans effet sur la fonction musculaire. En revanche, chez les souris femelles, les variations de corticostérone sérique et de l'expression génique associée aux glucocorticoïdes étaient minimes, mais une réduction significative de la force musculaire a été observée. Ces résultats suggèrent que la neuroinflammation altère la fonction musculaire par des mécanismes distincts selon le sexe, les femelles présentant une diminution fonctionnelle indépendante de la signalisation glucocorticoïde. Dans l'ensemble, ces travaux soulignent la nécessité d'intégrer le sexe comme une variable biologique essentielle dans l'étude de la cachexie cancéreuse, ainsi que dans d'autres domaines de la recherche biomédicale.

Cancer cachexia is a multifactorial metabolic syndrome characterized by involuntary, progressive skeletal muscle loss, with or without fat loss, that is not reversed by conventional nutrition and leads to functional decline. It involves systemic inflammation, elevated energy expenditure, and disrupted protein homeostasis, contributing to poor treatment outcomes and reduced survival. While its clinical burden is well recognized, the role of biological sex remains underexplored. Most studies have focused on male cohorts or ignored sex-specific analyses, potentially missing key differences. The first objective of my thesis was to conduct a comprehensive literature review to provide an overview of the current state of the field. Our analysis revealed that the prevalence of cancer cachexia is consistently lower in female compared to male cancer patients. However, we also highlighted a significant gap in the literature: the lack of molecular evidence explaining these observed sex differences. The second objective of my thesis was to perform a time-course analysis of cancer cachexia progression in male and female Apc mice, a model characterized by intestinal polyp development. We hypothesized that cachexia progresses in a sex-dependent manner, with males exhibiting earlier onset and more severe symptoms, and that estrogens may contribute to the relative protection in females. We observed clear sex differences in cachexia progression in Apc mice, with 20-week-old females largely protected from muscle mass and force loss despite comparable polyp burden. These differences were not associated with sex differences in classical muscle atrophy pathways but may instead reflect sex differences in the regulation of protein synthesis and hypothalamic pituitary adrenal axis. Although both sexes exhibited hypogonadism, ovariectomy did not exacerbate the cachectic phenotype in female Apc mice, suggesting the involvement of protective mechanisms that are independent of a direct effect of circulating female sex hormones. The third objective of my thesis was to investigate the role of neuroinflammation in the regulation of skeletal muscle mass and function. We hypothesized that neuroinflammation, a feature of cancer cachexia, contributes to muscle catabolism by enhancing the expression of glucocorticoid-responsive genes and impairing muscle contractile performance. Intracerebroventricular administration of human IL-1β into the third ventricle of wild-type male mice elevated serum corticosterone levels and induced the expression of glucocorticoid-responsive genes in skeletal muscle, without affecting muscle function. In contrast, female mice showed minimal changes in serum corticosterone and glucocorticoid-responsive gene expression, yet exhibited a reduction in muscle force. These findings suggest that neuroinflammation impairs muscle function through distinct, sex-specific mechanisms, with females showing functional decline independent of systemic glucocorticoid signaling. Together these findings underscore the need to consider sex as a critical biological variable in cancer cachexia and broader fields of research.